Forskere har funnet årsaken til og en mulig behandling for en sjelden autoimmun sykdom hos puertoricanere

En sjelden autoimmun sykdom med et vanskelig uttalt navn kan ramme personer av puertoricansk avstamning gjennom en nyoppdaget genetisk bane, sier forskere tilknyttet oppdagelsen. Funnet, antyder de, kan en dag hjelpe med genetisk veiledning og behandling for tilstanden.

Sykdommen kalles autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi, men leger bruker ofte akronymet APECED. Personer med sykdommen opplever alvorlige autoimmune angrep på de endokrine kjertlene, men lidelsen etterlater sjelden vev eller organ uberørt. Pasienter er spesielt utsatt for infeksjoner forårsaket av ulike arter av Candida, den vanligste sopppatogenen i verden.

APECED regnes ikke bare som en sjelden, men også en potensielt dødelig sykdom, vanligvis forårsaket av det som kalles bialleliske mutasjoner. Dette betyr at mutasjoner er tilstede i begge kopiene av AIRE-genet, hvorav den ene arves fra hver av foreldrene.

En studie av 104 pasienter utført av forskere ved Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology ved National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) i Bethesda, Maryland, identifiserte imidlertid en liten undergruppe på 17 pasienter med en tidligere ukjent genetisk variant som forårsaker sykdommen. Av disse 17 pasientene var 15 av puertoricansk avstamning.

Oppdagelsen av en ny genetisk mekanisme

«APECED er en livstruende monogen autoimmun sykdom», sa dr. Sebastian Ochoa, hovedforfatter av studien publisert i tidsskriftet Science Translational Medicine. AIRE-genet (fra autoimmunregulator) er den viktigste genetiske faktoren som er ansvarlig for sykdommen. Men NIAID-teamet oppdaget en ny mutasjon som driver tilstanden.

Mutasjoner i AIRE-genet utløser en kaskade av negative hendelser, hvorav den mest snikende er spredning av hyperaktive T-celler. Disse immuncellene, som vanligvis dannes i thymus, kommer ut av den klare til destruktiv handling, og angriper vev, kjertler og organer.

Symptomer på APECED inkluderer hudutslett, hårtap, vekslende diaré og forstoppelse, nyreproblemer, Addisons sykdom (skade på binyrene), skade på tannemaljen og høyt blodtrykk. Tørre øyne og keratitt, som kan føre til blindhet hvis de ikke behandles, er også vanlige.

I senere stadier kan APECED føre til nyresvikt, sepsis og plateepitelkarsinom i munn og spiserør. Lidelsen er ganske sjelden og rammer 1 av 100 000–500 000 mennesker. Blant finner, sardinere og iranske jøder er imidlertid risikoen betydelig høyere, 1 av 9 000–25 000.

---

Den puertoricanske forbindelsen og den nye mekanismen

Blant de puertoricanske pasientene fant teamet en unik genetisk variant i det ikke-kodende RNA-et til AIRE-genet, sannsynligvis relatert til en "grunnleggende variant" som ble brakt til øya fra den spanske provinsen Cadiz.

«Studiene våre har vist at denne varianten er den viktigste mutasjonsvarianten som forårsaker APECED i den puertoricanske befolkningen», skrev Dr. Ochoa.

Forskere oppdaget et kryptisk skjøtested i et av de ikke-kodende intronene i AIRE-genet. Dette stedet førte til inkluderingen av et pseudoekson – en unormal sekvens som forstyrret den normale dannelsen av messenger-RNA (mRNA) og førte til dannelsen av et ikke-funksjonelt protein.

Potensiell behandling

Ved hjelp av et antisense-oligonukleotid klarte forskerne å gjenopprette normal spleising og mRNA-produksjon. Selv om det er behov for mer forskning, legger denne oppdagelsen grunnlaget for å utvikle en terapeutisk tilnærming.

Konklusjon

Ochoas teams forskning gir ny innsikt i genetikken til APECED, spesielt blant puertoricanere. Disse funnene kan forbedre genetisk veiledning, diagnose og behandling av denne sjeldne, men ødeleggende sykdommen.