Fars tarmmikrobiota påvirker neste generasjon

En studie utført av Hacketts gruppe ved European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Roma fant at forstyrrelse av tarmmikrobiomet hos hannmus øker risikoen for sykdom hos deres fremtidige avkom.

Tarmmikrobiomet er det mikrobielle samfunnet som lever i mage-tarmkanalen. Det er ansvarlig for å produsere enzymer, metabolitter og andre molekyler som er viktige for vertens metabolisme og respons på miljøet.

Et balansert tarmmikrobiom er derfor viktig for pattedyrs helse, og bidrar til å regulere immun- og endokrine systemer. Dette påvirker igjen fysiologien til vev i hele kroppen. Imidlertid var det lite kunnskap om tarmmikrobiomets innflytelse på vertens reproduksjonsfunksjon og om et endret fars mikrobiom kunne påvirke helsen til avkommet.

Hacketts gruppe ved EMBL i Roma, sammen med gruppene til Bork og Zimmermann ved EMBL i Heidelberg, satte seg fore å svare på dette spørsmålet. Resultatene deres, publisert i tidsskriftet Nature, viste at forstyrrelse av tarmmikrobiomet hos hannmus øker sannsynligheten for at avkommet deres blir født med lav fødselsvekt og vil ha økt risiko for tidlig død.

Videreføring av informasjon til neste generasjon

For å studere effekten av tarmmikrobiomet på hannmusenes reproduksjon og avkommet deres, endret forskerne sammensetningen av mikrober i tarmen til hannmus ved å behandle dem med vanlige antibiotika som ikke kommer inn i blodomløpet. Dette forårsaker en tilstand som kalles dysbiose, der det mikrobielle økosystemet i tarmen kommer i ubalanse.

Forskerne analyserte deretter endringer i sammensetningen av viktige testikkelmetabolitter. De fant at dysbiose hos hannmus påvirket testikkelfysiologi, samt metabolittsammensetning og hormonell signalering. Minst en del av denne effekten skyldtes endringer i nivåene av nøkkelhormonet leptin i blodet og testiklene hos hanner med indusert dysbiose.

Disse observasjonene antyder at pattedyr har en "tarm-kimlinjeakse" som er en viktig kobling mellom tarmen, dens mikrobiota og kimlinjen.

For å forstå viktigheten av denne «tarm-kimlinje-aksen» for arvelighet, avlet forskerne enten ubehandlede eller dysbiotiske hanner med ubehandlede hunner. Valpene til dysbiotiske fedre hadde betydelig lavere fødselsvekt og økt dødelighet etter fødselen. Ulike kombinasjoner av antibiotika, samt behandling med dysbiose-induserende avføringsmidler (som også forstyrrer mikrobiotaen), hadde lignende effekter på avkommet.

Det er viktig å merke seg at denne effekten er reversibel. Når antibiotikabehandlingen er stoppet, gjenopprettes fedrenes mikrobiomer. Når mus med gjenopprettede mikrobiomer pares med ubehandlede hunner, blir avkommet født med normal vekt og utvikler seg normalt.

«Vi observerte at de intergenerasjonelle effektene forsvant etter at det normale mikrobiomet ble gjenopprettet. Dette betyr at enhver endring i tarmmikrobiomet som kan forårsake intergenerasjonelle effekter, kan forebygges hos fremtidige fedre», sa Peer Bork, direktør for EMBL Heidelberg, som var involvert i studien.

«Det neste trinnet er å forstå i detalj hvordan ulike miljøfaktorer, som medisiner inkludert antibiotika, kan påvirke farens kimlinjer og dermed embryonal utvikling.»

Aile Denboba, førsteforfatter av artikkelen og tidligere postdoktor i Hacketts gruppe, nå gruppeleder ved Max Planck-instituttet for immunologi og epigenetikk i Freiburg, Tyskland, la til: «Studien oppsto fra et ønske om å forstå miljøets påvirkning på fedre ved å betrakte tarmmikrobiomet som en bro mellom verts-miljø-interaksjoner, og dermed skape en tilstrekkelig årsaksmodell for å vurdere helserisikoer mellom generasjoner i komplekse økologiske systemer.»

Fedres innflytelse på risikoen for sykdommer under graviditet

I arbeidet sitt fant Hackett og kollegene også at defekter i morkaken, inkludert dårlig vaskularisering og langsom vekst, var vanligere i svangerskap med dysbiotiske hanner. De defekte morkakene viste tegn på en vanlig graviditetskomplikasjon hos mennesker kalt preeklampsi, som fører til dårlig vekst hos avkommet og er en risikofaktor for en rekke sykdommer senere i livet.

«Studien vår viser at det finnes en kommunikasjonskanal mellom tarmmikrobiomet og reproduksjonssystemet hos pattedyr. Dessuten øker miljøfaktorer som forstyrrer disse signalene hos vordende fedre risikoen for negativ helse hos avkommet ved å endre morkakeutviklingen», sa Jamie Hackett, koordinator for forskningsprosjektet og leder av EMBL Rome-gruppen.

"Dette innebærer at hos mus kan farsmiljøet rett før unnfangelsen påvirke avkomsegenskaper uavhengig av genetisk arv."

«Samtidig fant vi ut at denne effekten bare forekommer i én generasjon, og jeg må understreke at det er behov for mer forskning for å undersøke hvor utbredte disse effektene er og om de er relevante for mennesker. Det finnes iboende forskjeller som må tas i betraktning når man oversetter musefunn til mennesker.»

Hackett fortsatte: «Men gitt den utbredte bruken av kostholds- og antibiotikapraksis i vestlig kultur som er kjent for å forstyrre tarmmikrobiomet, er det viktig å se nærmere på fedres intergenerasjonelle effekter og hvordan de kan påvirke graviditetsutfall og sykdomsrisiko i befolkningen.»