Acetylert cellulose: et nytt prebiotikum mot vektøkning via mikrobiota

Forskere fra RIKEN har, i samarbeid med grupper fra Universitetet i Tokyo og Universitetet i Kyoto ledet av Dr. Tadashi Takeuchi, publisert i Cell Metabolism den første omfattende evalueringen av acetylert cellulose (AceCel) som et prebiotikum som kan begrense vektøkning hos mus betydelig gjennom modulering av tarmmikrobiota og næringsstoffomsetning.

Hvorfor AceCel?

Tradisjonelle prebiotika (inulin, oligofruktose) gir næring til et bredt spekter av bakterier, men ikke selektivt. AceCel er cellulose hvor acetylsubstituenter er kovalent bundet til 1/3 av hydroksylgruppene, og skaper dermed et substrat kun for spesifikke hermeneutiske bakterier, hovedsakelig Bacteroides thetaiotaomicron, som er i stand til å spalte acetylerte bindinger.

Eksperimentell design

1. Kostholdssammensetning: Mus på en diett med 60 % fett (DIO-modell) ble tilsatt enten 5 % AceCel, ekvimolart ubehandlet cellulosefyllstoff eller ingen tilsetningsstoffer.
2. Vekt- og metabolismeovervåking: kroppsvekt, spiseatferd, OGTT og insulinresistensmålinger ble overvåket i 8 uker.
3. Mikrobiota: 16S rRNA-sekvensering av avføring etter 2, 4 og 8 uker.
4. Mekanisme: Gnotobiotiske mus uten mikrobiota ble deretter kolonisert med B. thetaiotaomicron, med og uten AceCel.
5. Lever- og tarmmetabolomikk og transkriptomikk: måling av kortkjedede fettsyrer (SCFA), acetat og transkripter av nøkkelgener involvert i karbohydrat- og lipidmetabolisme.

Viktige resultater

• Begrensende vektøkning: I løpet av 8 uker økte musene på AceCel bare 8 % av kroppsvekten sin, sammenlignet med 30 % i kontrollgruppen og 28 % i kontrollgruppen som fikk vanlig cellulose.
• Forbedring av glykemisk profil: AUC gikk ned med 25 % (p < 0,01), HOMA-IR gikk ned med 30 % (p < 0,05).
• Mikrobiota:
  • AceCel induserte en 10-dobling i B. thetaiotaomikron innen uke 4 og hemmet veksten av Firmicutes.
  • Gnotobiotiske eksperimenter bekreftet at uten B. thetaiotaomicron går effekten av AceCel tapt, noe som fremhever den kritiske rollen til denne arten.

• SCFA og acetatanion:

  • Nivåene av acetat i avføring økte med 40 % (p < 0,01), men de systemiske konsentrasjonene minket, noe som indikerer økt bakteriell opptak.

• Levermetabolisme:

  • Transkriptomikk viste en reduksjon i uttrykket av Gck og Pklr (glykolytiske enzymer) og en økning i Cpt1a og Ppara (β-oksidasjon av fett).
  • Leverlipidprofilen ble karakterisert av en 35 % reduksjon i triglyserider (p < 0,05).

«AceCel demonstrerer en ny måte å ikke bare gi næring til mikrobiotaen, men å få den til å «stjele» karbohydrater fra verten og dermed omdirigere energibalansen», kommenterer dr. Takeuchi.

Sikkerhet og utsikter

• Eksperimentelle data viste ingen inflammatorisk respons i tarmen eller leveren og endret ikke organfunksjonsparametre (ALAT, ASAT).
• Neste trinn: kliniske studier på mennesker for å vurdere toleranse, effekter på mikrobiota og karbohydratmetabolisme.
• Optimalisering av preparatet: acetyleringsnivå, fraksjonsstørrelse og kombinasjon med probiotika ( B. thetaiotaomicron- forbruk?) er gjenstand for videre undersøkelse.

I artikkelen kommer forfatterne med flere viktige kommentarer:

• Selektivitet av mekanismen
  «AceCel har en unik prebiotisk effekt: i stedet for å mate en bred gruppe mikrober, velger den en spesifikk stamme av Bacteroides thetaiotaomicron, og omdirigerer karbohydrater fra verten til mikrobiell metabolisme», bemerker dr. Tadashi Takeuchi, seniorforfatter av studien.

• Mikrobiotas rolle som en «konkurrent»
  «Våre gnotobiotiske eksperimenter viste tydelig at AceCel ikke fungerer uten B. thetaiotaomicron. Dette fremhever at prebiotika kan virke ved å øke konkurransen om næringsstoffer i tarmen», forklarer medforfatter Dr. Ikeda.

• Potensial for mennesker
  «Selv om vi ser en kraftig effekt hos mus, er det viktig å teste toleransen og den metabolske dynamikken til AceCel hos mennesker», sier Dr. Sato. «Neste kliniske studier bør inkludere en grundig analyse av pasientenes mikrobiota og metabolomikk.»

• Sikkerhet
  «Det var ingen tegn til betennelse eller vevsskade i tarmene eller leveren i våre prekliniske modeller, noe som gir en begrunnelse for å gå videre til menneskelige studier», legger Dr. Nakamoto til.

Disse kommentarene fremhever at AceCel er et lovende neste generasjons prebiotikum, men den kliniske oversettelsen krever nøye evaluering av sikkerhet og virkningsmekanismer hos mennesker.

AceCel baner vei for en ny generasjon prebiotika som ikke bare virker ved å stimulere gunstige bakterier, men også ved å konkurrere med næringssubstrater, noe som åpner for muligheten for presisjonsbehandling med mikrobiell næringsstoffblanding for fedme og metabolsk syndrom.