Frie radikaler og antioksidanter

Oppdagelsen av frie radikaler og antioksidanter var for medisinsk vitenskap som betydelig utlandet som på den tiden oppdagelsen av mikroorganismer og antibiotika fordi legene får ikke bare en forklaring på mange patologiske prosesser, inkludert aldring, men også effektive metoder for å håndtere dem.

Det siste tiåret var preget av suksesser i studiet av frie radikaler i biologiske gjenstander. Disse prosessene viste seg å være en nødvendig metabolsk lenke i kroppens normale vitale aktivitet. De deltar i reaksjonene av oksidativ fosforylering, i biosyntese av prostaglandiner og nukleinsyrer, i reguleringen av lipotisk aktivitet, i prosessene for celledeling. I kroppen dannes frie radikaler oftest under oksydasjon av umettede fettsyrer, og denne prosessen er nært relatert til peroxidant friradikal lipidoksidasjon (LPO).

Hva er frie radikaler?

Fri radikal - et molekyl eller atom som har uparede elektron i en ytre bane, som står for sin aggressivitet og evne ikke bare til å reagere med molekyler av cellemembranen, men også for å gjøre dem til frie radikaler (selvdrevet skred reaksjon).

Karbon inneholdende radikalet reagerer med molekylært oksygen, som danner et peroksidfritt radikal av COO.

Peroksidradikalet ekstrakter hydrogen fra sidekjeden av umettede fettsyrer, danner et lipidhydroperoksid og et annet karbon som inneholder et radikal.

Lipidhydroperoksider øker konsentrasjonen av cytotoksiske aldehyder, og karbonet som inneholder radikalet støtter dannelsen av peroksidradikaler, etc. (langs kjeden).

Ulike mekanismer for dannelsen av frie radikaler er kjent. En av dem er effekten av ioniserende stråling. I noen situasjoner, i prosessen med molekylær oksygenreduksjon, blir en elektron tilsatt i stedet for to, og en sterkt reaktiv superoksydanion (O) dannes. Dannelsen av superoksid er en av de beskyttende mekanismer mot bakteriell infeksjon: uten oksygenfri radikaler kan nøytrofiler og makrofager ikke drepe bakterier.

Tilstedeværelsen av antioksidanter i cellen og inn i det ekstracellulære rom viser at dannelsen av frie radikaler er ikke tilfeldig fenomen forårsaket av eksponering overfor ioniserende bestråling eller giftstoffer, og konstant tilhørende oksidasjonsreaksjon under de vanlige betingelser. De viktigste antioksidanter er enzymer fra superoksiddismutasegruppen (SOD), hvis funksjon er å katalysere peroksydanionen i hydrogenperoksid og molekylært oksygen. Siden superoksiddismutaser er allestedsnærværende, er det legitimt å anta at superoksidanionet er et av de viktigste biprodukter fra alle oksidasjonsprosesser. Katalaser og peroksidaser omdanner hydrogenperoksidet som dannes under prosessen med dismutasjon i vann.

Hovedegenskapen til frie radikaler er deres uvanlige kjemiske aktivitet. Som om de føler seg defekt, forsøker de å gjenvinne den tapt elektronen, og tar aggressivt bort fra andre molekyler. I sin tur blir "fornærmet" molekyler også radikaler og begynner allerede å rane seg og ta bort elektroner fra sine naboer. Eventuelle endringer i molekylet - det være seg tapet eller tilsetningen av et elektron, utseendet til nye atomer eller atomergrupper - påvirker dets egenskaper. Derfor, frie radikale reaksjoner som finner sted i et stoff, forandrer de fysisk-kjemiske egenskapene til dette stoffet.

Det mest kjente eksempelet på en friradikalprosess er oljeskader (rancidity). Rancid olje har en spesiell smak og lukt, noe som forklares av utseendet i det av nye stoffer dannet under friradikalreaksjoner. Viktigst av alt, kan deltakerne i friradikalreaksjoner bli proteiner, fett og DNA av levende vev. Dette fører til utvikling av en rekke patologiske prosesser som skader vev, aldring og utvikling av ondartede svulster.

Den mest aggressive av alle frie radikaler er frie radikaler av oksygen. De kan provosere en lavine av friradikalreaksjoner i levende vev, hvis konsekvenser kan være katastrofale. Frie radikaler av oksygen og dets aktive former (for eksempel lipidperoksider) kan dannes i huden og andre vev under påvirkning av UV-stråling, noen giftige stoffer som er inneholdt av vann og luft. Men viktigst av alt, at det dannes de reaktive oksygentypene når en betennelse, eventuelt smitte prosesser i huden, eller hvilket som helst annet organ, siden de er hovedvåpenet av immunsystemet, noe som ødelegger patogener.

For å skjule fra frie radikaler er det umulig (også da det er umulig å forsvinne fra bakterier, men fra dem er det mulig å være beskyttet). Det er stoffer som avviger ved at deres frie radikaler er mindre aggressive enn radikaler av andre stoffer. Etter å ha gitt sin elektron til aggressoren, forsøker antioksidanten ikke å kompensere for tapet på grunn av andre molekyler, eller rettere sagt, gjør det bare i sjeldne tilfeller. Derfor, når et fritt radikal reagerer med en antioksidant, blir det en fullverdig molekyl, og antioxidanten blir en svak og inaktiv radikal. Slike radikaler er allerede ufarlige og oppretter ikke kjemisk kaos.

Hva er antioksidanter?

"Antioxidanter" er et kollektivt konsept, og som begreper som "antiloblastics" og "immunomodulators", betyr ikke medlemskap av en bestemt kjemisk stoffgruppe. Deres spesifisitet er det nærmeste forholdet mellom friradikal lipidoksydasjon generelt og friradikalpatologi spesielt. Denne egenskapen kombinerer ulike antioksidanter, som hver har sine egne egenskaper.

Fremgangsmåter av frie radikaler oksidasjon av lipider som er av generell biologisk karakter og er på sitt plutselig aktivering, i henhold til mange forfattere, den universelle mekanismen for celleskader på membrannivå. I lipidperoksidasjon av biologiske membraner faseprosesser føre til viskositetsøkning og bestiller membran bilaget er faseforandrings membranens egenskaper og redusere deres elektriske motstand, og lette utvekslingen av fosfolipider mellom to monolag (kalt fosfolipid-flipp-floppen). Under virkningen av prosesser av peroksyd foregår også mobiliteten hemming av membranproteiner. På det cellulære nivået av lipidperoksidering ledsaget av hevelse av mitokondriene, frakopling av oksidativ fosforylering (og i avansert prosess - oppløseliggjørende membran struktur), som er på samme nivå i hele organismen er manifestert i utviklingen av såkalte frie radikaler patologi.

Frie radikaler og celleskader

I dag ble det klart at dannelsen av frie radikaler er en av de universelle patogenetiske mekanismer for ulike typer celleskader, inkludert følgende:

• reperfusjon av celler etter en periode med iskemi;
• noen medikamentframkallede former for hemolytisk anemi
• forgiftning med noen herbicider;
• styringen av karbon tetraklorid;
• ioniserende stråling;
• noen mekanismer for celle-aldring (for eksempel akkumulering av lipidprodukter i cellen - av ceroider og lipofuscin);
• Oksygen toksisitet;
• atherogenese på grunn av oksydasjon av lipoproteiner med lav tetthet i arterielle veggceller.

Frie radikaler deltar i prosessene:

• aldring;
• kreftutvikling;
• kjemiske og narkotiske skader på celler;
• inflammasjon;
• radioaktive skader;
• atherogenesis;
• oksygen og ozon toksisitet.

Effekter av frie radikaler

Oksidasjon av umettede fettsyrer i sammensetningen av cellulære membraner er en av de viktigste virkninger av frie radikaler. Frie radikaler skader også proteiner (spesielt tiolholdige proteiner) og DNA. Morfologisk resultat av celleveggen lipid oksidasjon er dannelsen av polare permeabilitet kanaler, noe som øker den passive permeabiliteten av membranen for Ca2 +, overskuddet som er deponert i mitokondriene. Oksydasjonsreaksjonen blir vanligvis undertrykkes hydrofobe antioksidanter som vitamin E og glutation-peroksydase. Vitamin E-lignende antioksidanter som bryter oksidasjonskjeder finnes i friske grønnsaker og frukt.

Frie radikaler reagerer også med molekyler i ioniske og vandige miljøer av cellulære rom. I det ioniske medium beholdes antioxidantpotensialet av molekyler av stoffer som redusert glutation, ascorbinsyre og cystein. De beskyttende egenskapene til antioksidanter blir tydelige når de, når de er utarmet av deres bestand i en isolert celle, observeres karakteristiske morfologiske og funksjonelle endringer, på grunn av oksidasjon av lipider i cellemembranen.

De typer av skade forårsaket av frie radikaler er bestemt ikke bare aggressivitet produsert av radikaler, men også strukturelle og biokjemiske kjennetegn ved personen utsettes for. For eksempel, i det ekstracellulære rom frie radikaler ødelegge glykosaminoglykan grunnsubstans av bindevev, noe som kan være en av mekanismene for destruksjon av ledd (for eksempel reumatoid artritt). Endring av permeabiliteten av frie radikaler (og dermed barrierefunksjon) cytoplasmiske membraner i forbindelse med dannelsen av økt permeabilitet kanaler, som fører til avbrudd av vann og ioner Homeostase celler. Det antas at den nødvendige tilførsel av vitaminer og sporelementer i pasienter med revmatoid artritt, særlig korreksjon av vitaminmangel og sporelementmangler oligogalom E. Dette er fordi viste seg å være vesentlig aktivering peroksidasjon inhibering og antioksidantaktivitet, så det er viktig inklusjonskompleks behandling med høye bioantioxidants antiradikal aktivitet, som vitaminer antioksidanter (E, C og A) og sporstoffer av selen (Se) tilhører. Det er også vist at bruken av en syntetisk dose av vitamin E, som absorberes verre enn naturlig. For eksempel kan doser av vitamin E, og fra 400 til 800 IU / dag førte til en reduksjon av kardiovaskulære sykdommer (53%). Imidlertid vil responsen av effektiviteten av antioksydanter bli oppnådd i store kontrollerte studier (fra 8000 til 40 000 pasienter) som ble utført i 1997

Som beskyttende krefter som opprettholder LPO-hastigheten på et visst nivå, isoleres enzymsystemer for å hemme oksidasjonsperoksydasjon og naturlige antioksidanter. Det er 3 nivåer av regulering av frekvensen av fri radikaloksydasjon. Det første trinnet er anoksisk, og opprettholder et relativt lavt oksygenpartialtrykk i cellen. Dette inkluderer primært respiratoriske enzymer som konkurrerer om oksygen. Til tross for den store variabiliteten i absorpsjonen av O3 i kroppen og utslipp av CO2, pO2 og pCO2 i arteriell blod fra den, er normen forholdsvis konstant. Den andre fasen av forsvaret er anti-radikal. Den består av ulike stoffer i kroppen (E-vitamin, askorbinsyre, visse steroidhormoner, etc.), som forstyrrer LPO-prosessene, interagerer med frie radikaler. Den tredje fasen er antiperoksyd, som ødelegger peroksider som allerede er dannet ved hjelp av passende enzymer eller ikke-enzymatisk. Imidlertid er det fremdeles ingen enkeltklassifisering og enhetlig syn på mekanismene for regulering av hastigheten til fri radikalreaksjoner og virkningen av beskyttende krefter som sikrer bortskaffelse av LPO-sluttproduktene.

Det antas at, avhengig av intensiteten og varigheten av forandringer i reguleringen av lipidperoksydasjonsreaksjoner er: for det første på seg reversibelt med etterfølgende retur til normal, for det andre, forårsake en overgang til et annet nivå av autoregulering og for det tredje, noen av effektene av Denne mekanismen for selvregulering er disunited, og følgelig fører til umuligheten av å utøve regulatoriske funksjoner. Det er derfor å forstå den regulerende rolle av lipidperoksydasjonsreaksjoner i sammenheng med virkningen på en organisme av ekstreme forhold, slik som kald, et nødvendig trinn i forskning rettet mot utvikling av vitenskapsbaserte prosesskontroll metoder for tilpasning og en kombinert behandling, forebygging og rehabilitering av vanlige sykdommer.

En av de mest brukte og effektive er et kompleks av antioksidanter, som inkluderer tokoferol, ascorbat og metionin. Ved å analysere virkemekanismen for hver av de anvendte antioksidanter, er følgende notert. Mikrosomer - et av de viktigste stedene for akkumulering i leverenes celler av eksogent introdusert tokoferol. Som en mulig donor av protoner kan ascorbinsyre opptre, som oksyderes til dehydroascorbinsyre. I tillegg er evnen til ascorbinsyre til å interagere direkte med singlet oksygen, et hydroksylradikal og en superoksydradikalanion, og også ødelegge hydrogenperoksid, vist. Det er også bevis på at tokoferol i mikrosomer kan regenereres med tioler og spesielt redusert glutation.

Dermed har kroppen et antall sammenhengende antioksidantsystemer, hovedrollen er å opprettholde enzymatiske og ikke-enzymatiske oksidative reaksjoner på et stasjonært nivå. Ved hvert stadium av utvikling av peroksydreaksjoner er det et spesialisert system som implementerer disse funksjonene. Noen av disse systemene er strengt spesifikke, andre, for eksempel glutationperoxidase, tokoferol, har større virkningsområde og mindre substrat-spesifisitet. Additiv interaksjon enzymatiske og ikke-enzymatiske antioxidant-systemer sammen gir motstand mot ekstreme forhold med prooksidant egenskaper, er det. E. Evnen til å skape forhold i kroppen, predisponerer for utvikling av de aktiverte oksygenarter og lipidperoksidasjon aktivere reaksjoner. Det er ingen tvil om at aktiveringen av LPO-reaksjoner observeres under påvirkning av en rekke miljøfaktorer på kroppens og patologiske prosesser av en annen art. Ifølge V. Yu. Kulikov et al. (1988), avhengig av mekanismene for aktivering av LPO-reaksjoner, kan alle faktorene som virker på kroppen deles inn i de følgende grupper med en viss sannsynlighet.

Faktorer av fysisk-kjemisk natur som fremmer økningen i vev av forløpere og direkte aktivatorer av LPO-reaksjoner:

• oksygen under trykk;
• ozon;
• nitrogenoksyd;
• ioniserende stråling, etc.

Faktorer av biologisk natur:

• prosesser av fagocytose;
• ødeleggelse av celler og cellemembraner;
• generasjonssystem av aktiverte oksygenarter.

Faktorer som bestemmer aktiviteten til antioxidantsystemene i organismen er enzymatisk og ikke-enzymatisk av natur:

• aktivitet av prosesser assosiert med induksjon av antioxidant-systemer av enzymatisk natur;
• genetiske faktorer forbundet med depresjon av et bestemt enzym som regulerer reaksjonene av LPO (mangel på glutationperoksidase, katalase, etc.);
• matfaktorer (mangel på mat i tokoferol, selen, andre sporstoffer, etc.);
• struktur av cellemembraner;
• arten av forholdet mellom antioksidanter av enzymatisk og ikke-enzymatisk natur.

Risikofaktorer som forsterker aktiveringen av LPO-reaksjoner:

• aktivering av oksygenregimet i kroppen;
• tilstanden av stress (kaldt, høy feber, hypoksi, følelsesmessige og smertefulle effekter);
• giperlipidemiya.

Dermed er aktiveringen av LPO-reaksjoner i kroppen nært knyttet til driften av transport- og oksygenutnyttelsessystemene. Spesiell oppmerksomhet bør gis til adaptogener, blant dem mye brukt Eleutherococcus. Fremstillingen av roten av dette anlegget har en tonic, adaptogenic, anti-stress, anti-aterosklerotiske, anti-diabetiske og andre egenskaper, reduserer den totale forekomst, inkludert influensa. Ved undersøkelse av biokjemiske virkningsmekanismer av antioksidanter i mennesker, dyr og planter betydelig utvidet utvalg av patologiske tilstander for hvilke behandling anvendte antioksidanter. Antioksidanter har blitt brukt som et adaptogen for beskyttelse mot strålingsskade, behandling av sår og brannskader, tuberkulose, kardiovaskulær sykdom, nevropsykiatriske sykdommer, tumorer, diabetes og andre. Naturligvis er øket interesse i de mekanismer som ligger til grunn for denne universelle virkning av antioksidanter.

For tiden eksperimentelt funnet at effektiviteten av antioksidanter er bestemt av deres aktivitet ved inhibering av lipidperoksydasjon ved interaksjon med peroksy- og andre radikaler som initierer LPO, og også på grunn av effekten av antioksidantene på membranstrukturen for å lette tilgangen av oksygen til lipider. LPO kan også forandres med det medierte systemet for antioksidantvirkning gjennom nevrohormonale mekanismer. Det er vist at antioksidanter påvirker frigivelsen av nevrotransmitteren og frigivelsen av hormoner, følsomheten av reseptorer og deres binding. I sin tur er endringen i konsentrasjonen av hormoner og neurotransmittere endrer intensiteten av lipidperoksidasjon i målcellene, noe som fører til lipid katabolisme prisforandring og, som en konsekvens, en forandring i deres sammensetning. Forholdet mellom frekvensen av LPO og forandringen i fosfolipidspekteret av membraner spiller en regulerende rolle. Et lignende reguleringssystem finnes i cellemembranen til dyr, plante og mikrobielle organismer. Som kjent, påvirker sammensetningen og fluiditeten av membranlipider aktiviteten til membranproteiner, enzymer og reseptorer. Gjennom dette system til regulering av antioksidanter virker til å reparere membraner, endret den patologiske tilstand av legemet, normalisere dets sammensetning, struktur og funksjonell aktivitet. Endring av makromolekylær syntese enzymaktivitet og kjernematrise sammensetning som sammensetningen av membranlipider indusert ved virkningen av antioksidanter kan forklares ved deres innvirkning på DNA-syntese, RNA, protein. Samtidig viste det seg i litteraturdata om direkte samhandling av antioksidanter med makromolekyler.

Disse, så vel som det nylig oppdaget bevis for effektivitet av antioksidanter i pikomolare konsentrasjoner, markere rolle reseptor baner i deres virkninger på cellemetabolismen. I VE Kagan (1981) på mekanismene for strukturelle og funksjonelle endringer av biologiske membraner er det vist at avhengigheten av lipidperoksidasjon reaksjoner i biologiske membraner er avhengig ikke bare av den fettsyresammensetning (grad av umettethet), men også på den strukturelle organiseringen av den lipide fase av membraner (lipid molekylær bevegelighet , styrke av protein-lipid og lipid-lipid-interaksjoner). Det er blitt funnet at som et resultat av akkumulering av lipidperoxidasjonsprodukter omfordeling forekommer i membranen: mengden av væske avtar i liptsdov biosloe redusert mengde av immobiliserte lipid membranproteiner og lipider øke antall bestilt i biosloe (klynger). V.

Når man studerer natur, sammensetning og homeostase mekanismen av antioksidantsystem viste at manifestasjon av skadelige effekter av frie radikaler og peroxyl forbindelser hindrer komplekst flerkomponentantioksidantsystem (AOS) som gir binding og endring av restene som hindrer dannelsen eller ødeleggelse av peroksider. Den inneholder: hydrofile og hydrofobe organiske stoffer med reduserende egenskaper; Enzymer som støtter homeostasen til disse stoffene; antiperoksyd enzymer. Blant de naturlige antioksydanter er lipid (steroide hormoner, vitaminene E, A, K, flavonoider og polyfenoler, vitamin E, ubiquinon) og vannløselige (lavmolekylære tioler, askorbinsyre) stoff. Disse stoffene er enten feller av frie radikaler, eller ødelegger peroksidforbindelser.

En del av duken har en hydrofil antioksidanter, og den annen - en hydrofob karakter som gjør det mulig samtidig beskyttelse fra oksidasjonsmiddelet er funksjonelt viktige molekyler i vann og i lipidfasen.

Den totale mengden av bioantiokisliteley skaper i vevet en "buffer antioksidantsystem" har en viss kapasitet og forholdet mellom pro-oksidant og antioksidantsystem bestemmer den såkalte "antioksidant status" av kroppen. Det er all grunn til å tro at blant vevets antioksidanter er et spesielt sted okkupert av tioler. Bekreftelse av de følgende fakta: høy reaktivitet av sulfhydrylgrupper, hvorved noen oksydert tioler ved en meget høy hastighet avhengighet av hastigheten for oksidativ modifisering av SH-gruppene til sine omgivelser radikal i molekylet. Denne omstendighet gjør det mulig å velge fra et utvalg av tiol-spesifikk gruppe av forbindelser med lett oksiderbare substanser, antioksydanter som utfører spesifikke funksjoner: den er reversibel oksydasjon av sulfhydrylgrupper i disulfidet, som gjør det i prinsippet mulig energetisk gunstig opprettholdelse av homøostase av tiol antioksidanter i cellen uten å aktivere deres biosyntese; Thiols evne til å utvise både anti-radikale og anti-peroksid effekter. Hydrofile tioler på grunn av deres høye innhold i den vandige fase celler og evnen til å beskytte mot oksydativ skade på biologisk viktige molekyler, enzymer, nukleinsyrer, hemoglobin og andre. Men tilstedeværelsen av tiolforbindelser ikke-polare grupper muliggjør manifestasjon av deres antioksidantaktivitet i lipid-celle fase. Således, sammen med stoffer av lipid natur, tar tiolforbindelser en stor rolle i å beskytte cellulære strukturer fra virkningen av oksidasjonsfaktorer.

Oksidasjon i kroppens vev påvirkes også av askorbinsyre. Det, som tioler, er en del av AOC, som deltar i bindingen av frie radikaler og ødeleggelsen av peroksider. Askorbinsyre, hvis molekyl inneholder både polare og ikke-polare deler, utviser nær funksjonell interaksjon med SH-glutation og lipidantoksydanter, som forbedrer effekten av sistnevnte og forhindrer LPO. Tilsynelatende spiller thiol antioksidanter en dominerende rolle i å beskytte de grunnleggende strukturelle komponentene i biologiske membraner, som fosfolipider eller nedsenket i lipidlaget av proteiner.

I sin tur viser vannoppløselige antioksidanter - tiolforbindelser og askorbinsyre - deres beskyttende virkning hovedsakelig i vannmiljøet - cytoplasma til cellen eller blodplasmaet. Det bør tas i betraktning at blodsystemet er et internt miljø som spiller en avgjørende rolle i ikke-spesifikke og spesifikke forsvarsreaksjoner, som påvirker dets motstand og reaktivitet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Frie radikaler i patologi

Hittil har litteraturen diskutert spørsmålet om årsakseffektrelasjoner i endringer i intensiteten av lipoperoksydasjon i dynamikken i sykdomsutviklingen. Etter noen forfatteres mening er det stasjonen av stasjonar i denne prosessen som er hovedårsaken til disse sykdommene, mens andre mener at en endring i intensiteten av lipidperoksydasjon er en følge av disse patologiske prosessene initiert av helt forskjellige mekanismer.

Studier utført de siste årene har vist at endringer i intensiteten av fri radikaloksydasjon følger sykdommer av ulike genese, som bekrefter avhandlingen av den generelle biologiske naturen av friradikalskader på celler. Akkumulert nok bevis på patogenetisk involvering av frie radikaler, skade på molekyler, celler, organer og kroppen som helhet og vellykket behandling med farmakologiske preparater som har antioksidantegenskaper.