De viktigste funksjonelle enhetene i huden som er involvert i tilheling av huddefekter og arrdannelse

Det finnes mange klebende molekyler - de lager alle et støttenettverk som celler beveger seg langs, binder seg til visse reseptorer på overflaten av cellemembraner, overfører informasjon til hverandre ved hjelp av mediatorer: cytokiner, vekstfaktorer, nitrogenoksid, etc.

Basal keratinocytt

Basal keratinocytt er ikke bare morcellen til epidermis, som gir opphav til alle overliggende celler, men også et mobilt og kraftig bioenergetisk system. Den produserer mange biologisk aktive molekyler, som epidermal vekstfaktor (EGF), insulinlignende vekstfaktorer (IGF), fibroblastvekstfaktorer (FGF), blodplatevekstfaktor (PDGF), makrofagvekstfaktor (MDGF), vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF), transformerende vekstfaktor alfa (TGF-a), etc. Etter å ha lært om skaden på epidermis gjennom informasjonsmolekyler, begynner basal keratinocytter og kambialceller i svettekjertler og hårsekker å aktivt proliferere og bevege seg langs bunnen av såret for epitelisering. Stimulert av såravfall, betennelsesmediatorer og fragmenter av ødelagte celler, syntetiserer de aktivt vekstfaktorer som fremmer akselerert sårheling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kollagen

Den viktigste strukturelle komponenten i bindevev og arrvev er kollagen. Kollagen er det vanligste proteinet hos pattedyr. Det syntetiseres i huden av fibroblaster fra frie aminosyrer i nærvær av en kofaktor - askorbinsyre, og utgjør nesten en tredjedel av den totale massen av menneskelige proteiner. Det inneholder prolin, lysin, metionin og tyrosin i små mengder. Glysin står for 35 %, og hydroksyprolin og hydroksylysin står for 22 % hver. Omtrent 40 % av det finnes i huden, hvor det er representert av kollagen av typene I, III, IV, V og VII. Hver type kollagen har sine egne strukturelle trekk, fortrinnsrett lokalisering og utfører følgelig forskjellige funksjoner. Kollagen type III består av tynne fibriller, i huden kalles det retikulært protein. Det er tilstede i større mengder i den øvre delen av dermis. Kollagen type I er det vanligste menneskelige kollagenet, det danner tykkere fibriller i de dype lagene av dermis. Kollagen type IV er en komponent av basalmembranen. Kollagen type V er en del av blodårene og alle lagene i dermis, kollagen type VII danner «forankrings»-fibriller som forbinder basalmembranene med papillærlaget i dermis.

Den grunnleggende strukturen til kollagen er en triplett polypeptidkjede som danner en trippel heliksestruktur, som består av alfakjeder av forskjellige typer. Det finnes fire typer alfakjeder, og kombinasjonen av disse bestemmer typen kollagen. Hver kjede har en molekylvekt på omtrent 120 000 kDa. Endene av kjedene er frie og deltar ikke i dannelsen av heliksen, så disse punktene er følsomme for proteolytiske enzymer, spesielt for kollagenase, som spesifikt bryter bindingene mellom glysin og hydroksyprolin. I fibroblaster er kollagen i form av triplett helikser av prokollagen. Etter ekspresjon i den intercellulære matrisen omdannes prokollagen til tropokollagen. Tropokollagenmolekyler er forbundet med hverandre med en forskyvning på 1/4 av lengden, fiksert av disulfidbroer og får dermed en stripelignende striasjon som er synlig i et elektronmikroskop. Etter at kollagenmolekyler (tropokollagen) frigjøres i det ekstracellulære miljøet, samles de i kollagenfibre og bunter som danner tette nettverk, og skaper et sterkt rammeverk i dermis og hypodermis.

Subfibriller bør betraktes som den minste strukturelle enheten av modent kollagen i den menneskelige huddermis. De har en diameter på 3–5 μm og er spiralformet anordnet langs fibrillen, som regnes som et strukturelt element i kollagen av andre orden. Fibriller har en diameter på 60 til 110 μm. Kollagenfibriller, gruppert i bunter, danner kollagenfibre. Diameteren til en kollagenfiber er fra 5–7 μm til 30 μm. Tettliggende kollagenfibre dannes til kollagenbunter. På grunn av kompleksiteten i kollagenstrukturen, tilstedeværelsen av spiralformede triplettstrukturer forbundet med tverrbindinger av forskjellige ordener, tar syntesen og katabolismen av kollagen lang tid, opptil 60 dager.

Ved hudtraumer, som alltid er ledsaget av hypoksi, akkumulering av forråtnelsesprodukter og frie radikaler i såret, øker den proliferative og syntetiske aktiviteten til fibroblaster, og de reagerer med økt kollagensyntese. Det er kjent at dannelsen av kollagenfibre krever visse betingelser. Dermed akselererer et litt surt miljø, noen elektrolytter, kondroitinsulfat og andre polysakkarider fibrillogenese. Vitamin C, katekolaminer, umettede fettsyrer, spesielt linolsyre, hemmer kollagenpolymerisasjon. Selvregulering av kollagensyntese og -nedbrytning reguleres også av aminosyrer som finnes i det intercellulære miljøet. Dermed hemmer polykationen poly-L-lysin kollagenbiosyntesen, og polyanionet poly-L-glutamat stimulerer den. På grunn av det faktum at tiden for kollagensyntese er viktigere enn tiden for nedbrytningen, oppstår en betydelig akkumulering av kollagen i såret, som blir grunnlaget for fremtidige arr. Nedbrytningen av kollagen utføres ved hjelp av fibrinolytisk aktivitet av spesielle celler og spesifikke enzymer.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kollagenase

Det spesifikke enzymet for nedbrytning av de vanligste kollagentypene I og III i huden er kollagenase. Enzymer som elastase, plasminogen og andre enzymer spiller en hjelperolle. Kollagenase regulerer mengden kollagen i huden og arrvevet. Det antas at størrelsen på arret som blir igjen på huden etter at såret har grodd, hovedsakelig avhenger av aktiviteten til kollagenase. Den produseres av epidermale celler, fibroblaster, makrofager, eosinofiler og er en metalloproteinase. Fibroblaster som deltar i ødeleggelsen av kollagenholdige strukturer kalles fibroklaster. Noen fibroklaster utskiller ikke bare kollagenase, men absorberer og utnytter også kollagen. Avhengig av den spesifikke situasjonen i såret, makroorganismens tilstand, rasjonaliteten i behandlingstiltakene, tilstedeværelsen av samtidig flora, enten fibrinogenese eller fibroklaseprosesser, dvs. syntese eller ødeleggelse av kollagenholdige strukturer, dominerer i skadesonen. Hvis friske celler som produserer kollagenase slutter å komme inn i betennelsesstedet, og gamle mister denne evnen, oppstår en forutsetning for kollagenakkumulering. I tillegg betyr ikke høy kollagenaseaktivitet på betennelsesstedet at dette er en garanti for optimalisering av reparative prosesser, og at såret er sikret mot fibrøse transformasjoner. Aktivering av fibrolytiske prosesser blir ofte sett på som en forverring av betennelse og dens kronisering, mens overvekt av fibrogenese blir sett på som dens demping. Fibrogenese, eller dannelsen av arrvev på hudskadestedet, utføres hovedsakelig ved deltakelse av mastceller, lymfocytter, makrofager og fibroblaster. Det utløsende vasoaktive momentet utføres ved hjelp av mastceller, biologisk aktive stoffer, som bidrar til å tiltrekke lymfocytter til lesjonen. Vevsnedbrytningsprodukter aktiverer T-lymfocytter, som via lymfokiner forbinder makrofager med den fibroblastiske prosessen eller direkte stimulerer makrofager med proteaser (nekrohormoner). Mononukleære celler stimulerer ikke bare fibroblastfunksjonen, men hemmer dem også, og fungerer som sanne regulatorer av fibrogenese, og frigjør inflammatoriske mediatorer og andre proteaser.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mastceller

Mastceller er celler som er karakterisert av pleomorfisme med store runde eller ovale kjerner og hyperkromt fargede basofile granuler i cytoplasmaet. De finnes i store mengder i den øvre delen av dermis og rundt blodårene. De er en kilde til biologisk aktive stoffer (histamin, prostaglandin E2, kjemotaktiske faktorer, heparin, serotonin, blodplatevekstfaktor, etc.). Når huden er skadet, frigjør mastcellene dem til det ekstracellulære miljøet, noe som utløser en innledende kortvarig vasodilatorreaksjon som respons på skade. Histamin er et potent vasoaktivt legemiddel som fører til vasodilatasjon og økt permeabilitet av karveggen, spesielt postkapillære venoler. I 1891 vurderte II Mechnikov denne reaksjonen som beskyttende for å lette tilgangen til leukocytter og andre immunkompetente celler til lesjonen. I tillegg stimulerer det den syntetiske aktiviteten til melanocytter, som er assosiert med den ofte forekommende posttraumatiske pigmenteringen. Det forårsaker også stimulering av mitose av epidermale celler, som er et av nøkkelmomentene i sårheling. Heparin reduserer igjen permeabiliteten til det intercellulære stoffet. Dermed er mastceller ikke bare regulatorer av vaskulære reaksjoner i skadesonen, men også av intercellulære interaksjoner, og dermed immunologiske, beskyttende og reparerende prosesser i såret.

Makrofager

I fibrogeneseprosessen, i sårreparasjon, spiller lymfocytter, makrofager og fibroblaster en avgjørende rolle. Andre celler spiller en hjelperolle, siden de kan påvirke triadens funksjon (lymfocytter, makrofager, fibroblaster) gjennom histamin og biogene aminer. Celler samhandler med hverandre og med den ekstracellulære matrisen gjennom membranreseptorer, klebende intercellulære og cellulære matriksmolekyler, mediatorer. Aktiviteten til lymfocytter, makrofager og fibroblaster stimuleres også av vevsforfallsprodukter, T-lymfocytter gjennom lymfokiner forbinder makrofager med den fibroblastiske prosessen eller stimulerer makrofager direkte med proteaser (nekrohormoner). Makrofager stimulerer på sin side ikke bare fibroblastenes funksjoner, men hemmer dem også ved å frigjøre inflammatoriske mediatorer og andre proteaser. I sårhelingsstadiet er derfor de viktigste aktive cellene makrofager, som tar en aktiv rolle i å rense såret fra cellulært detritus, bakteriell infeksjon og fremmer sårheling.

Makrofagers funksjon i epidermis utføres også av Langerhans-celler, som også finnes i dermis. Når huden skades, blir også Langerhans-cellene skadet, noe som frigjør betennelsesmediatorer, som lysosomale enzymer. Vevsmakrofager eller histiocytter utgjør omtrent 25 % av de cellulære elementene i bindevevet. De syntetiserer en rekke mediatorer, enzymer, interferoner, vekstfaktorer, komplementproteiner, tumornekrosefaktor, har høy fagocytisk og bakteriedrepende aktivitet, etc. Når huden skades, øker metabolismen i histiocytter kraftig, de øker i størrelse, deres bakteriedrepende, fagocytiske og syntetiske aktivitet øker, på grunn av hvilken et stort antall biologisk aktive molekyler kommer inn i såret.

Det er fastslått at fibroblastvekstfaktor, epidermal vekstfaktor og insulinlignende faktor som skilles ut av makrofager akselererer sårtilheling, mens transformerende vekstfaktor beta (TGF-B) stimulerer dannelsen av arrvev. Aktivering av makrofagers aktivitet eller blokkering av visse reseptorer i cellemembraner kan regulere prosessen med hudreparasjon. For eksempel er det mulig å aktivere makrofager ved bruk av immunstimulerende midler, noe som øker uspesifikk immunitet. Det er kjent at makrofager har reseptorer som gjenkjenner mannoseholdige og glukoseholdige polysakkarider (mannaner og glukaner), som finnes i Aloe Vera. Derfor er virkningsmekanismen til aloe vera-preparater som brukes mot langvarige ikke-helende sår, magesår og kviser, tydelig.

Fibroblaster

Den grunnleggende og mest utbredte cellulære formen for bindevev er fibroblast. Fibroblastenes funksjon inkluderer produksjon av karbohydrat-proteinkomplekser (proteoglykaner og glykoproteiner), dannelse av kollagen, retikulin og elastiske fibre. Fibroblaster regulerer metabolismen og den strukturelle stabiliteten til disse elementene, inkludert deres katabolisme, modellering av deres "mikromiljø" og epitel-mesenkymale interaksjon. Fibroblaster produserer glykosaminoglykaner, hvorav hyaluronsyre er den viktigste. I kombinasjon med fibrøse komponenter i fibroblaster bestemmer de også den romlige strukturen (arkitektonikk) til bindevevet. Populasjonen av fibroblaster er heterogen. Fibroblaster med ulik modenhetsgrad er delt inn i dårlig differensierte, unge, modne og inaktive. Modne former inkluderer fibroklaster, der prosessen med kollagenlyse råder over produksjonsfunksjonen.

I de senere år har heterogeniteten til "fibroblastsystemet" blitt spesifisert. Tre mitotiske aktive forløpere til fibroblaster er funnet - celletypene MFI, MFII, MFIII og tre postmitotiske fibrocytter - PMFIV, PMFV, PMFVI. Ved celledeling differensierer MFI suksessivt til MFII, MFIII og PMMV. PMFV, PMFVI, PMFVI er karakterisert ved evnen til å syntetisere kollagen I-, III- og V-typer, progeoglykaner og andre komponenter i den intercellulære matrisen. Etter en periode med høy metabolsk aktivitet degenererer PMFVI og gjennomgår apoptose. Det optimale forholdet mellom fibroblaster og fibrocytter er 2:1. Etter hvert som fibroblaster akkumuleres, avtar veksten deres som et resultat av at delingen av modne celler som har gått over til kollagenbiosyntese, opphører. Kollagennedbrytningsprodukter stimulerer syntesen i henhold til tilbakekoblingsprinsippet. Nye celler slutter å dannes fra forløpere på grunn av uttømming av vekstfaktorer, samt på grunn av produksjon av veksthemmere av fibroblastene selv - chaloner.

Bindevev er rikt på cellulære elementer, men utvalget av cellulære former er spesielt bredt ved kronisk betennelse og fibroserende prosesser. Dermed opptrer atypiske, gigantiske, patologiske fibroblaster i keloidarr. Disse er store (fra 10x45 til 12x65 μm), og er et patognomonisk tegn på keloid. Fibroblaster fra hypertrofiske arr kalles myofibroblaster av noen forfattere på grunn av høyt utviklede bunter av aktiniske filamenter, hvis dannelse er assosiert med forlengelsen av fibroblastformen. Denne påstanden kan imidlertid innvendes, siden alle fibroblaster in vivo, spesielt i arr, har en langstrakt form, og utløpene deres har noen ganger en lengde som overstiger mer enn 10 ganger størrelsen på cellekroppen. Dette forklares av tettheten av arrvev og mobiliteten til fibroblaster. De beveger seg langs buntene av kollagenfibre i den tette massen av arret i en ubetydelig mengde interstitiell substans. De strekker seg langs aksen og blir noen ganger til tynne spindelformede celler med svært lange utløpere.

Økt mitotisk og syntetisk aktivitet av fibroblaster etter hudtraumer stimuleres først av vevsnedbrytningsprodukter, frie radikaler, deretter av vekstfaktorer: (PDGF)-blodplateavledet vekstfaktor, fibroblastvekstfaktor (FGF), deretter iMDGF-makrofagvekstfaktor. Fibroblaster syntetiserer selv proteaser (kollagenase, hyaluronidase, elastase), blodplateavledet vekstfaktor, transformerende vekstfaktor-beta, epidermal vekstfaktor, kollagen, elastin, etc. Reorganisering av granulasjonsvev til arrvev er en kompleks prosess basert på en stadig skiftende balanse mellom kollagensyntese og dets destruksjon av kollagenase. Avhengig av den spesifikke situasjonen produserer fibroblaster enten kollagen eller utskiller kollagenase under påvirkning av proteaser og fremfor alt plasminogenaktivator. Tilstedeværelsen av unge, udifferensierte former av fibroblaster; gigantiske, patologiske, funksjonelt aktive fibroblaster, sammen med overdreven kollagenbiosyntese, sikrer konstant vekst av keloidarr.

[ 14 ], [ 15 ]

Hyaluronsyre

Det er et naturlig polysakkarid med høy molekylvekt (1 000 000 dalton), som finnes i det interstitielle stoffet. Hyaluronsyre er ikke-artsspesifikk og hydrofil. En viktig fysisk egenskap ved hyaluronsyre er dens høye viskositet, som gjør at den fungerer som et sementerende stoff som binder kollagenbunter og fibriller til hverandre og til celler. Rommet mellom kollagenfibriller, små kar og celler er opptatt av en løsning av hyaluronsyre. Hyaluronsyre, som omslutter små kar, styrker veggen deres og forhindrer utskillelse av den flytende delen av blodet i det omkringliggende vevet. Den utfører i stor grad en støttende funksjon og opprettholder vevets og hudens motstand mot mekaniske faktorer. Hyaluronsyre er et sterkt kation som aktivt binder anioner i det interstitielle rommet, og dermed avhenger utvekslingsprosesser mellom det cellulære og ekstracellulære rommet, og proliferative prosesser i huden. Ett molekyl hyaluronsyre har evnen til å holde omtrent 500 vannmolekyler i nærheten av seg selv, noe som er grunnlaget for hydrofilisiteten og fuktighetskapasiteten til det interstitielle rommet.

Hyaluronsyre finnes i større mengder i papillærlaget i dermis, det granulære laget i epidermis, samt langs hudens kar og vedheng. På grunn av en rekke karboksylgrupper er hyaluronsyremolekylet negativt ladet og kan bevege seg i et elektrisk felt. Depolymeriseringen av syren utføres av enzymet hyaluronidase (lidase), som virker i to trinn. Først depolymeriserer enzymet molekylet, og splitter det deretter i små fragmenter. Som et resultat avtar viskositeten til gelene som dannes av syren kraftig, og permeabiliteten til hudstrukturene øker. På grunn av disse egenskapene kan bakterier som syntetiserer hyaluronidase lett overvinne hudbarrieren. Hyaluronsyre har en stimulerende effekt på fibroblaster, forbedrer deres migrasjon og aktiverer syntesen av kollagen, har en desinfiserende, betennelsesdempende og sårhelende effekt. I tillegg har den antioksidant, immunstimulerende egenskaper, og danner ikke komplekser med proteiner. Ved å være i det intercellulære rommet av bindevevet i form av en stabil gel med vann, sikrer den fjerning av metabolske produkter gjennom huden.

Fibronektin

I prosessen med å stoppe den inflammatoriske reaksjonen gjenopprettes bindevevsmatrisen. En av de viktigste strukturelle komponentene i den ekstracellulære matrisen er glykoproteinet fibronektin. Fibroblaster og makrofager i såret skiller aktivt ut fibronektin for å akselerere sårkontraksjon og gjenopprette basalmembranen. Elektronmikroskopisk undersøkelse av sårfibroblaster avslører et stort antall parallelle bunter av cellulære fibronektinfilamenter, noe som tillot en rekke forskere å kalle sårfibroblaster myofibroblaster. Som et adhesivt molekyl og som finnes i to former - cellulær og plasmatisk - fungerer fibronektin i den intercellulære matrisen som "bjelker" og gir sterk adhesjon av fibroblaster til bindevevsmatrisen. Cellulære fibronektinmolekyler binder seg til hverandre via disulfidbindinger og fyller, sammen med kollagen, elastin og glykosaminoglykaner, den intercellulære matrisen. Under sårheling fungerer fibronektin som et primært rammeverk som skaper en viss orientering av fibroblaster og kollagenfibre i reparasjonssonen. Det binder kollagenfibre til fibroblaster via aktiniske bunter av fibroblastfilamenter. Dermed kan fibronektin fungere som en regulator av balansen i fibroblastiske prosesser, forårsake fibroblastaktikk, binde seg til kollagenfibriller og hemme veksten deres. Det kan sies at på grunn av fibronektin går fasen med inflammatorisk infiltrasjon i selve såret over til det granulomatøs-fibrøse stadiet.

[ 16 ]