Sink-nanopartikler angriper kreftceller på den metabolske fronten

Forskere fra Shenyang Pharmaceutical University (Kina) har publisert en omfattende gjennomgang av bruken av sinkbaserte nanomaterialer i kampen mot kreft i Theranostics, og avslører deres unike virkningsmekanismer, vellykkede prekliniske eksempler og de største utfordringene på veien til klinikken.

Hvorfor sink?

Kreftceller metaboliserer energi på en måte som forbedrer aerob glykolyse og støtter rask vekst. Dette skaper overskudd av reaktive oksygenarter (ROS) og tvinger svulsten til å bygge opp antioksidantforsvar, primært glutation (GSH), som gjør at den kan overleve oksidativt stress.

Zn²⁺-ioner kan forstyrre denne tilpasningen på flere nivåer:

• Blokkerer viktige enzymer i glykolysen (glyseroldehyd-3-fosfatdehydrogenase, laktatdehydrogenase) og enzymer i Krebs-syklusen,
• De forstyrrer elektrontransportkjeden i mitokondriene, noe som øker elektronlekkasje og generering av superoksidanioner.
• Øk ROS-nivåene direkte gjennom mitokondrielle oksygenreduksjonsreaksjoner og ved å hemme metallotioneiner, som normalt binder Zn²⁺ og beskytter cellen mot oksidasjon thno.org.

Typer nanomaterialer og deres egenskaper

Nanomateriale	Forbindelse	Handlingsfunksjoner
ZnO₂	Sinkperoksid	Rask frigjøring av Zn²⁺ og oksygen i surt tumormiljø; gassbehandling
ZnO	Sinkoksid	Fotokatalytiske og fototermiske effekter under lys; genererer ROS under laserbestråling
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Smart pH-følsomt stillas for målrettet medikamentlevering; selvfrigjørende Zn²⁺
ZnS	Sinksulfid	Forbedrer ultralyd (SDT) og fotodynamisk terapi ved å fremme lokal ROS-dannelse

Multimodale tilnærminger

1. Kjemoterapi: Sinknanopartikler forbedrer penetreringen av kreftmedisiner ved å skade membraner og undertrykke avgiftningsenzymer i svulsten.
2. Fotodynamisk terapi (PDT): Når ZnO- og ZIF-8-nanopartikler bestråles, genererer de ROS, som dreper tumorceller i nærheten uten å skade sunt vev.
3. Sonodynamikk (SDT): Ultralyd aktiverer ZnS-nanopartikler, noe som utløser en ROS-kaskade og apoptose.
4. Gassbehandling: ZnO₂ brytes ned i svulstens mikromiljø, frigjør oksygen og reduserer hypoksi, noe som øker følsomheten for cytostatika.
5. Immunmodulering: Zn²⁺ aktiverer STING- og MAPK-signalveiene i dendrittiske celler, noe som forbedrer CD8⁺ T-lymfocyttinfiltrasjon og skaper antitumorhukommelse.

Prekliniske suksesser

• I en modell av tykktarmskreft undertrykte cisplatin-lastet ZIF-8 fullstendig tumorvekst hos mus uten systemisk toksisitet.
• Ved melanom resulterte kombinasjonen av ZnO-PDT og PD-1-hemmer i fullstendig regresjon av primære og fjerne lymfeknuter.
• ZnO₂-nanopartikler i kombinasjon med H₂O₂-donorer induserte et lokalt ROS-utbrudd og vekststans i en østrogenavhengig brystsvulst.

Problemer og utsikter

1. Sikkerhet og biologisk nedbrytning: Det er nødvendig å minimere akkumulering av ionisk sink i lever og nyrer, og å sikre kontrollert nedbrytning av nanopartikler.
2. Standardisering av syntese: ensartede protokoller og streng kontroll av partikkelstørrelse, form og overflate er nødvendig for sammenlignbarhet av resultater.
3. Målretting: PEG-SL- eller antistoffbelegg på overflaten for målrettet tumorlevering og RES-bypass.
4. Klinisk oversettelse: De fleste dataene så langt er begrenset til musemodeller; toksikologiske og farmakokinetiske studier på store dyr og fase I-studier på mennesker er nødvendige.

Forfatterne av oversikten bemerker at suksessen til sink-nanopartikler i prekliniske modeller i stor grad skyldes deres «flerarmede» virkning – samtidig forstyrrelse av svulstens energimetabolisme, økt oksidativt stress og aktivering av antitumorimmunitet. Her er noen viktige sitater fra artikkelen:

• «Sink-nanopartikler er i stand til å angripe svulster samtidig på tre fronter – metabolsk, oksidativt og immun – noe som gjør dem til et unikt verktøy for kombinasjonsbehandlingsprotokoller», sa Dr. Zhang, hovedforfatter av oversikten.
• «Hovedutfordringen nå er å utvikle biokompatible belegg og målrettede leveringssystemer som vil unngå akkumulering av sinkioner i friskt vev og sikre presis aktivering i svulsten», legger professor Li til.
• «Vi ser et stort potensial i å kombinere Zn-nanomaterialer med immunterapi: deres evne til å forbedre STING-signalering og tiltrekke cytotoksiske T-celler kan være et viktig skritt mot langsiktig kreftkontroll», sier studiens medforfatter Dr. Wang.

Sink-nanomaterialer åpner en ny grense innen onkologi, og muliggjør samtidig forstyrrelse av svulstens energimetabolisme, økning av oksidativt stress og stimulering av immunresponsen. Deres mangfold og fleksibilitet i kombinasjonsbehandlingsregimer gjør dem til et lovende verktøy for neste generasjon av kreftbehandlinger.