Proteiner i blodet kan varsle om kreft mer enn sju år før den blir diagnostisert

I en fersk studie publisert i tidsskriftet Nature Communications, undersøkte britiske forskere sammenhenger mellom 1463 plasmaproteiner og 19 kreftformer ved hjelp av observasjons- og genetiske tilnærminger hos deltakere fra UK Biobank. De fant 618 protein-kreft-assosiasjoner og 317 kreftbiomarkører, inkludert 107 tilfeller oppdaget i de syv årene før kreftdiagnosen.

Proteiner spiller en nøkkelrolle i de fleste biologiske prosesser, inkludert kreftutvikling, og noen er kjente risikofaktorer eller biomarkører for kreft. Mens tidligere studier har identifisert individuelle proteiner assosiert med kreft, tillater nye multiplex proteomikkmetoder samtidig vurdering av proteiner i stor skala, spesielt de som forblir uutforsket i sammenheng med kreftrisiko.

Prospektive studier står overfor utfordringer på grunn av forvirring og skjevhet, men genetiske variasjoner som påvirker proteinnivåer gir ytterligere bevis. Genetiske prediktorer, spesielt cis-pQTL-er (protein quantitative trait loci), gir robuste bevis for sammenhenger mellom proteiner og kreft. Integrering av observasjons- og genetiske tilnærminger øker sannsynligheten for å identifisere proteiner som kan være årsakssammenhengende med kreftutvikling og -progresjon.

Denne kombinerte tilnærmingen bidrar til å bedre forstå kreftens biologi, identifisere terapeutiske mål og oppdage diagnostiske biomarkører. Derfor brukte forskerne i denne studien en integrert multi-omics-strategi som kombinerte prospektive kohort- og eksomanalyser for å identifisere proteiner som potensielt er involvert i kreftens etiologi.

Studien brukte data fra UK Biobank, en prospektiv kohort på 44 645 voksne (etter eksklusjoner), i alderen 39–73 år, med en median oppfølgingstid på 12 år. Deltakerne gjennomgikk en vurdering som inkluderte et spørreskjema, antropometriske målinger og blodprøveinnsamling. Plasmaprøver ble analysert ved hjelp av Olink Proximity Extension Assay for å kvantifisere 1463 proteiner. Kreft- og dødsregistreringsdata ble innhentet gjennom kobling til nasjonale registre. Eksomsekvenseringsdata ble brukt til å undersøke genetiske assosiasjoner med proteinnivåer.

Resultater og diskusjon Observasjonsanalyser inkluderte 4921 krefttilfeller med en medianalder på 66,9 år. Personer som utviklet kreft viste seg å ha høyere alder, høyere nivåer av avhengighet og en familiehistorie med kreft sammenlignet med det totale analyseutvalget. Kvinner med kreft hadde færre barn, tidligere menstruasjonsdebut, høyere nivåer av postmenopausal status, bruk av hormonbehandling og ingen bruk av p-piller.

Totalt 371 proteiner viste signifikante assosiasjoner med risikoen for minst én krefttype, noe som resulterte i 618 protein-kreft-assosiasjoner. Av disse assosiasjonene var 304 assosiert med proteiner beriket med mRNA-ekspresjon i kandidatvev eller celler med kreftopprinnelse. De fleste assosiasjonene ble funnet for proteiner assosiert med hematologiske kreftformer med høy mRNA-ekspresjon i B-celler eller T-celler, men assosiasjoner ble også funnet med proteiner med høy mRNA-ekspresjon i diverse andre vev, som lever, nyre, hjerne, mage, lunge, tykktarm, spiserør og endometrium.

Hematologiske maligniteter, inkludert ikke-Hodgkins lymfom (NHL), diffust stort B-celle ikke-Hodgkins lymfom (DLB-celle ikke-Hodgkins lymfom), leukemi og multippelt myelom, sto for mer enn halvparten av de identifiserte assosiasjonene.

Signifikante assosiasjoner inkluderte TNFRSF13B og SLAMF7 med risiko for myelomatose, PDCD1 og TNFRSF9 med risiko for NHL, og FCER2 og FCRL2 med risiko for leukemi. I tillegg er det funnet assosiasjoner med leverkreft (f.eks. IGFBP7 og IGFBP3), nyrekreft (f.eks. HAVCR1 og ESM1), lungekreft (f.eks. WFDC2 og CEACAM5), spiserørskreft (f.eks. REG4 og ST6GAL1), kolorektal kreft (f.eks. AREG og GDF15), magekreft (f.eks. ANXA10 og TFF1), brystkreft (f.eks. STC2 og CRLF1), prostatakreft (f.eks. GP2, TSPAN1 og FLT3LG), livmorkreft (f.eks. CHRDL2, KLK4 og WFIKKN1) og eggstokkreft (f.eks. DKK4 og WFDC2).

Færre assosiasjoner ble funnet for kreft i bukspyttkjertelen, skjoldbruskkjertelen, melanom eller leppe- og munnhulen. Analyser av sykdomsbanene antydet at den adaptive immunresponsen kan spille en rolle i hematologiske kreftformer. Minimal heterogenitet ble funnet etter stratifisering av assosiasjoner etter kjønn.

Totalt 107 protein-kreft-assosiasjoner forble signifikante syv år etter blodprøvetaking, og genetiske analyser støttet 29 av dem. I tillegg ble fire assosiasjoner støttet av både langtidsdata (>7 år) og analyser, inkludert cis-pQTL og eksomproteingenetiske skårer (exGS): NHL var assosiert med CD74 og TNFRSF1B, leukemi med ADAM8 og lungekreft med SFTPA2. Resultatene identifiserte 38 proteiner assosiert med kreftrisiko som også er mål for nåværende godkjente legemidler, noe som indikerer deres potensial for terapeutisk bruk for å redusere kreftrisiko.

Selv om dette er den største kohortstudien som undersøker sirkulerende proteiner og kreft, var analysen begrenset til baseline proteinnivåer, noe som kan ha ført til undervurdering av risikoer på grunn av gjennomsnittsskjev regresjon. Det var også begrenset styrke for sjeldne kreftformer og underrepresenterte populasjoner, noe som krevde ytterligere studier i ulike kohorter.

Avslutningsvis identifiserte studien flere sammenhenger mellom blodproteiner og kreftrisiko, hvorav mange ble oppdaget opptil syv år før kreftdiagnose. Genetiske analyser bekreftet deres potensielle rolle i kreftutvikling. I tillegg kan funnene bidra til å identifisere proteiner som kan legge til rette for tidlig oppdagelse av kreftstadier hos personer i faresonen, og tilby lovende biomarkører for tidlig diagnose og forbedrede pasientresultater.