Ny molekylær teknologi retter seg mot svulster og «stiller» to vanskelig behandlede onkogener

Forskere ved University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center har utviklet et «to-i-ett»-molekyl som samtidig kan deaktivere to ekstremt vanskelige kreftgener, KRAS og MYC, og direkte levere legemidler til svulster som uttrykker disse genene. Fremskrittet er spesielt lovende for behandling av historisk vanskelig behandlede kreftformer.

Den nye teknologien involverer en unik sammensetning av inverse RNA-interferens (RNAi)-molekyler som har vist bemerkelsesverdig evne til å ko-silense muterte KRAS og overuttrykte MYC. RNA-interferens er en cellulær prosess der små interfererende RNA-er (siRNA-er) selektivt slår av, eller «silenser», muterte gener. Ko-silencing resulterte i en opptil 40-ganger forbedring i hemming av kreftcellelevedyktighet sammenlignet med bruk av individuelle siRNA-er.

Laboratorieresultatene ble publisert i Journal of Clinical Investigation.

«Å målrette to onkogener samtidig er som å angripe to av kreftens akilleshæler samtidig, noe som har et enormt potensial», sa Chad W. Pecot, MD, korresponderende forfatter av artikkelen og professor i medisin ved UNC School of Medicine. «Vårt inverse molekyl representerer et bevis på konseptet for dobbel silencing av KRAS og MYC i kreft, og er en innovativ molekylær strategi for å målrette ikke bare disse to genene, men to gener du velger selv, noe som er lovende.»

Mutert KRAS og MYC kan i fellesskap fremme og opprettholde aggressiv tumorprogresjon gjennom flere mekanismer, inkludert stimulering av betennelse, aktivering av kreftcelleoverlevelsesveier og undertrykkelse av celledød.

KRAS-mutasjoner finnes i nesten 25 % av alle ondartede svulster hos mennesker og er vanlige i noen av de vanligste kreftformene. MYC regnes også som et sentralt onkogen og er dysfunksjonelt i omtrent 50–70 % av kreftformene. Flere studier har vist at inaktivering av MYC betydelig undertrykker tumorprogresjon, noe som gjør det til et svært attraktivt terapeutisk mål.

«MYC ser ut til å være nesten like viktig som KRAS, men det finnes ingen vellykkede legemidler som retter seg mot MYC», sa Pecot, medleder for Lineberger Cancer Therapy Program og direktør for RNA Discovery Center ved UNC. «Studien vår er en av de første som i dybden karakteriserer de terapeutiske implikasjonene av å målrette begge genene samtidig. Vi har også laget det første 'to-i-ett'-molekylet som kan dempe både KRAS og MYC.»

Fordi de fleste kreftformer er avhengige av flere genetiske mutasjoner, eller drivere, for å overleve, er teknologien spesielt verdifull for å målrette to viktige drivere samtidig. Den har et spesielt potensial når begge målene, som MYC og KRAS, er kritiske for en kreftcelles evne til å overleve, men historisk sett har vært vanskelige å målrette med legemidler. Pecot bemerket at de unike designfunksjonene gjør det mulig å allerede tenke på å dempe tre mål samtidig. «Mulighetene er uendelige», sier han.

Denne oppdagelsen bygger på et relatert resultat fra Pecots laboratorium, publisert i juni i Cancer Cell, som beskrev en mekanisme for å målrette et legemiddel mot en spesifikk variant av KRAS, kjent som KRAS G12V. Nå har Pecot og kollegene hans utviklet et RNAi-molekyl som kan undertrykke alle KRAS-mutasjoner som finnes i kreft.

Selv om denne bredere tilnærmingen er mindre spesifikk enn den tidligere metoden som er rettet mot KRAS G12V, har den potensial til å behandle en mye større gruppe pasienter, inkludert de med de vanligste KRAS-mutasjonene som finnes i lunge-, tykktarms- og bukspyttkjertelkreft. Til sammen vil disse kreftformene utgjøre nesten en halv million nye tilfeller i USA i år, ifølge American Cancer Society.

«Alt i alt er dette et nytt godt eksempel på RNA-terapi som utvikles ved UNC gjennom RNA Discovery Center», sa Pecot. «Disse fremskrittene kan gi reelt håp til pasienter med KRAS-relaterte kreftformer.»