Ny behandling induserer vekttap hos mus ved å angripe appetittsenteret

En banebrytende artikkel i tidsskriftet Nature beskriver en lovende ny fedmebehandling som fører til større vekttap hos mus enn eksisterende legemidler. Tilnærmingen innebærer å levere molekyler til hjernens appetittsenter og påvirke hjernens nevroplastisitet.

«Jeg tror at medisinene på markedet i dag er første generasjon vekttapmedisiner. Nå har vi utviklet en ny type vekttapmedisin som påvirker hjernens plastisitet og ser ut til å være svært effektiv.»

Det sier førsteamanuensis og gruppeleder Christoffer Clemmensen fra Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet, som er seniorforfatter av den nye studien publisert i det prestisjetunge vitenskapelige tidsskriftet Nature.

I studien demonstrerer Christoffer Clemmensen og kolleger en ny bruk av vekttapshormonet GLP-1. GLP-1 kan brukes som en «trojansk hest» for å levere et spesifikt molekyl inn i hjernen til mus, hvor det effektivt påvirker hjernens plastisitet og fører til vekttap.

«Effekten av GLP-1 i kombinasjon med disse molekylene er svært sterk. I noen tilfeller mister mus dobbelt så mye vekt som mus behandlet med GLP-1 alene», sier Clemmensen.

Dette betyr at fremtidige pasienter kan oppnå samme effekt med en lavere dosering. Dessuten kan det nye legemidlet bli et alternativ for de som ikke responderer godt på eksisterende vekttapmedisiner.

«Våre studier på mus viser bivirkninger som ligner på de som oppleves av pasienter behandlet med nåværende vekttapmedisiner, inkludert kvalme. Men fordi medisinen er så effektiv, kan vi kanskje senke doseringen og dermed redusere noen av bivirkningene i fremtiden – selv om vi ennå ikke vet hvordan folk vil reagere på medisinen», legger han til.

Testingen av den nye vekttapmedisinen er fortsatt i den såkalte prekliniske fasen, som er basert på studier med celler og forsøksdyr. Neste trinn er kliniske studier som involverer mennesker.

«Vi vet allerede at GLP-1-baserte legemidler kan forårsake vekttap. Molekylet vi knyttet til GLP-1 påvirker det såkalte glutamaterge nevrotransmittersystemet, og faktisk tyder andre studier på mennesker på at denne familien av forbindelser har et betydelig potensial for vekttap. Det interessante her er hvilken effekt vi får når vi kombinerer disse to forbindelsene i ett legemiddel», understreker Clemmensen.

Legemidlet må gjennomgå tre faser med kliniske studier som involverer mennesker, noe som kan ta åtte år før legemidlet er tilgjengelig på markedet, sa Clemmensen.

Hjernen beskytter overflødig kroppsvekt. Clemmensen og kollegene hans ble interessert i molekyler som brukes til å behandle kronisk depresjon og Alzheimers sykdom.

Disse molekylene blokkerer en proteinreseptor kalt NMDA-reseptoren, som spiller en nøkkelrolle i langsiktige endringer i hjerneforbindelser og har fått vitenskapelig oppmerksomhet innen læring og hukommelse. Legemidler som retter seg mot disse reseptorene styrker og/eller svekker spesifikke nevrale forbindelser.

«Denne molekylfamilien kan ha permanente effekter på hjernen. Studier har vist at selv relativt sjeldne behandlinger kan føre til varige endringer i hjernepatologier. Vi ser også molekylære signaturer av nevroplastisitet i arbeidet vårt, men i dette tilfellet i sammenheng med vekttap», forklarer han.

Menneskekroppen utviklet seg for å beskytte en viss kroppsvekt og fettmasse. Fra et evolusjonært perspektiv var dette sannsynligvis til vår fordel, da det betydde at vi kunne overleve perioder med matmangel. I dag er ikke matmangel et problem i store deler av verden, hvor et økende antall mennesker er overvektige.

«I dag har mer enn én milliard mennesker verden over en kroppsmasseindeks på 30 eller mer. Dette gjør det stadig viktigere å utvikle legemidler som kan bidra til å håndtere denne sykdommen og hjelpe kroppen med å opprettholde en lavere vekt. Dette er et tema vi bruker mye energi på i forskningen vår», sier Clemmensen.

Trojansk hest leverer nevroplastisitetsmodulatorer til appetittregulerende nevroner Vi vet at legemidler basert på tarmhormonet GLP-1 effektivt retter seg mot den delen av hjernen som er nøkkelen til vekttap, appetittkontrollsenteret.

«Det som er spennende med dette nye legemidlet – på cellenivå – er at det kombinerer GLP-1 og molekyler som blokkerer NMDA-reseptoren. Det bruker GLP-1 som en trojansk hest for å levere disse små molekylene utelukkende til nevroner som påvirker appetittkontrollen. Uten GLP-1 ville molekyler som er rettet mot NMDA-reseptoren påvirke hele hjernen og dermed være uspesifikke», sier postdoktor Jonas Petersen fra Clemmensens gruppe, som er førsteforfatter av studien og kjemikeren som syntetiserte molekylene.

Uspesifikke legemidler er ofte forbundet med alvorlige bivirkninger, noe som tidligere er observert med legemidler som brukes til å behandle ulike nevrobiologiske tilstander.

«Mange hjernesykdommer er vanskelige å behandle fordi legemidler må krysse den såkalte blod-hjerne-barrieren. Mens store molekyler som peptider og proteiner vanligvis har vanskeligheter med å få tilgang til hjernen, har mange små molekyler ubegrenset tilgang gjennom hele hjernen. Vi brukte GLP-1s spesifikke tilgang til appetittkontrollsenteret i hjernen for å levere et av disse stoffene, som ellers ville være uspesifikt», sier Clemmensen, og legger til:

«I denne studien fokuserte vi på fedme og vekttap, men dette er faktisk en helt ny tilnærming til å levere legemidler til bestemte deler av hjernen. Så jeg håper at forskningen vår kan bane vei for en helt ny klasse legemidler for å behandle tilstander som nevrodegenerative sykdommer eller psykiatriske lidelser.»