Membrankolesterol: et nytt mål i kolorektal kreft

Tykktarmskreft (CRC) er ofte assosiert med mutasjoner i APC-suppressorgenet, noe som fører til ukontrollert aktivering av Wnt-signalering og tumorvekst. I en ny oversikt i Trends in Pharmacological Sciences beskriver Cho et al. hvordan APC-defekter resulterer i akkumulering av fritt kolesterol på cellemembranen, som, ved å endre de fysisk-kjemiske egenskapene til lipid-dobbeltlaget, forsterker Wnt-signalering via nøkkelmediatoren Dishevelled (Dvl) og transkriptoren β-catenin.

Hva skjer på membrannivå?

1. Regulering av kolesterol av APC

   • Normal APC er involvert i endocytose og utnyttelse av membrankolesterol, og opprettholder det optimale nivået.

   • Når APC muterer, forstyrres denne kontrollen, og overflødig fritt kolesterol klumper seg opp i områder av membranen.

2. Membranforsegling og Dvl-lokalisering

   • Den økte andelen kolesterol gjør membranen stivere og fremmer gruppering av mikrodomener der Wnt-reseptorbindingssteder er lokalisert.

   • Dvl, en sentral adapter i Wnt-banen, assosierer seg tett med disse domenene, noe som forbedrer signaliseringen til β-katenin.

3. Aktivert transduksjon

   • Langtidsaktivering av Dvl øker cytosoliske β-kateninnivåer, dets translokasjon til kjernen og initieringen av proliferativ transkripsjon, som stimulerer veksten og overlevelsen av kreftceller.

Eksperimentelle bevis og terapeutiske strategier

• Organoider og cellelinjer: Ved behandling med spesifikke kolesterolvendende ligander eller membranstabilisatorer observerte vi en reduksjon i Dvl-klynging, et fall i β-kateninaktivitet og hemming av CRC-organoidvekst.
• Musemodeller: Systemisk eller lokal administrering av legemidler som fortrenger kolesterol fra membranmikrodomener resulterte i 40–60 % nedbremsing av tumorprogresjon uten betydelig toksisitet for normalt vev.

Fordeler med den nye tilnærmingen

1. I stedet for å målrette β-katenin direkte
   , erstattes de populære, men vanskelig tilgjengelige intracellulære onkoproteinene av membrankolesterol, et lettere tilgjengelig mål.

2. Høy selektivitet
   – på grunn av lokal tilførsel (hydrogeler, liposomer) er det mulig å begrense effekten av legemidler i tumorområdet, og unngå systemiske effekter.

3. Reposisjonering
   – Mange statinlignende og membranstabiliserende forbindelser er allerede godkjent for andre indikasjoner og kan raskt testes i CRC-klinikken.

Forfatteres sitater

«Tapet av APC er ikke bare en molekylær barndomsfeil i Wnt-signalveien, men også et membranfenomen: overflødig fritt kolesterol setter stivheten til lipid-dobbeltlaget og forsterker lokal aktivering av Dvl», forklarer A. Erazo-Oliveras, seniorforfatter av oversikten.

«Å målrette membrankolesterol åpner en ny vei for presisjonsbehandling av CRC: det er mye enklere å forstyrre membransammensetningen enn å lete etter β-catenin-kjernen», legger V. Cho til.

Neste steg

• Kliniske studier: fase I/II for kolesterolmodulatorer i kombinasjon med cellegift og immunterapi.
• Individualisering av behandling: stratifisering av pasienter etter APC-mutasjon og membrankolesterolstatus for maksimal effekt.
• Sikkerhetsovervåking: studier av effektene av langsiktig kolesterolmodulering på funksjonene til andre vev.

Denne oppdagelsen forklarer ikke bare et nytt mekanistisk aspekt ved Wnt-aktivering i kolorektal kreft, men baner også vei for «membranbehandling» der kolesterol blir svulstens akilleshæl.