Strålebehandling bidrar til å overvinne resistens mot immunterapi i noen kreftformer

Ved å aktivere immunforsvaret gjør strålebehandling visse svulster som er resistente mot immunterapi mottakelige for behandling, noe som fører til positive utfall for pasientene, ifølge en ny studie ledet av forskere ved Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology ved Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og Netherlands Cancer Institute.

I en studie publisert i tidsskriftet Nature Cancer, tok forskere en detaljert titt på molekylærbiologien til ikke-småcellet lungekreft for å finne ut hva som skjer på celle- og molekylært nivå over tid når kreften behandles med enten strålebehandling etterfulgt av immunterapi eller immunterapi alene.

De fant at strålebehandling kombinert med immunterapi induserte en systemisk antitumorimmunrespons ved lungekreft som vanligvis ikke responderer på immunterapi. Kombinasjonsbehandlingen viste også forbedret klinisk respons hos pasienter med svulster som viste tegn til resistens mot immunterapi.

Klinisk tyder resultatene på at strålebehandling kan bidra til å overvinne resistens mot immunterapi hos noen pasienter.

«For en undergruppe av lungekreftformer der vi vanligvis ikke forventer en terapeutisk respons, kan strålebehandling være spesielt effektiv for å bidra til å omgå primær resistens mot immunterapi. Dette kan også gjelde ervervet resistens», sa seniorforfatter av studien Valsamo («Elsa») Anagnostou, MD, PhD, meddirektør for Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program, direktør for Thoracic Oncology Bioarchives, leder for Precision Oncology Analytics Group, meddirektør for Molecular Oncology Panel og meddirektør for Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Forskere har lenge forsøkt å bedre forstå hvorfor noen svulster blir resistente mot immunterapi – en behandlingsstrategi som bruker kroppens eget immunsystem til å bekjempe kreftceller – og hvordan man kan avbryte denne motstanden.

Strålebehandling har blitt foreslått som en mulig måte å indusere en systemisk immunrespons gjennom et unikt fenomen kalt den abscopale effekten.

Stråling mot det primære svulststedet dreper vanligvis kreftceller og frigjør innholdet deres til det lokale mikromiljøet. Noen ganger gjenkjenner immunsystemet dette innholdet, «lærer» svulstens molekylære fingeravtrykk og aktiverer deretter immunceller i hele kroppen for å angripe kreftceller i andre områder av svulsten som ikke var målrettet av strålingen, inkludert de som er langt fra det primære stedet.

På grunn av denne effekten kan strålebehandling potensielt forbedre effektiviteten av immunterapi mot kreft, selv i områder som ikke ble bestrålt. Det er imidlertid lite kunnskap om molekylærbiologien bak den abscopale effekten eller hvordan man kan forutsi når og hos hvilke pasienter den vil oppstå.

For å studere dette fenomenet, innhentet Anagnostou og kollegene hennes prøver fra lungekreftpasienter på forskjellige tidspunkter i løpet av behandlingen og fra forskjellige steder i kroppen, ikke bare fra primærtumoren.

De samarbeidet med Willemijn Thielen og Paul Baas fra det nederlandske kreftinstituttet, som gjennomførte en klinisk fase II-studie som så på effekten av strålebehandling etterfulgt av immunterapi, nærmere bestemt PD-1-hemmeren pembrolizumab.

Med hjelp fra Thielen og Baas analyserte Anagnostous team 293 blod- og tumorprøver fra 72 pasienter, tatt ved baseline og tre til seks uker etter at behandlingen startet. Pasientene i kontrollgruppen fikk kun immunterapi, mens forsøksgruppen fikk strålebehandling etterfulgt av immunterapi.

Teamet utførte deretter multi-omics-analyser på prøvene – det vil si at de kombinerte en rekke «-omics»-verktøy, inkludert genomikk, transkriptomikk og ulike cellulære analyser, for å dypt karakterisere hva som skjedde med immunsystemet systemisk og i det lokale mikromiljøet til svulster som ikke var direkte utsatt for stråling.

Teamet fokuserte spesielt på immunologisk «kalde» svulster – svulster som vanligvis ikke responderer på immunterapi. Disse svulstene kan identifiseres ved hjelp av visse biomarkører: lav mutasjonsmengde, mangel på PD-L1-proteinuttrykk eller tilstedeværelse av mutasjoner i Wnt-signalveien.

Etter stråling og immunterapi fant teamet at de «kalde» svulstene, de langt fra strålingsstedet, opplevde en betydelig reorganisering av svulstens mikromiljø. Anagnostou beskriver dette som en «oppvarming» av svulstene – en overgang fra lav eller fraværende immunaktivitet til betente områder med markert immunaktivitet, inkludert en utvidelse av nye og eksisterende T-cellepopulasjoner.

«Resultatene våre fremhever hvordan stråling kan forsterke den systemiske antitumorimmunresponsen ved lungekreft, noe som sannsynligvis ikke ville respondere på immunterapi alene», sa hovedforfatter Justin Huang, som ledet multiomikkanalysene.

«Arbeidet vårt fremhever verdien av internasjonalt og tverrfaglig samarbeid for å oversette kunnskap om kreftbiologi til klinisk nivå.» Huang ble tildelt Paul Ehrlich Research Award i 2025 som en anerkjennelse for banebrytende oppdagelser gjort av unge forskere og deres veiledere ved Johns Hopkins University School of Medicine.

I samarbeid med Kelly Smith, PhD, førsteamanuensis i onkologi ved Kimmel Cancer Center og forsker ved Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, fokuserte Anagnostous team på pasienter som hadde oppnådd langsiktig overlevelse med kombinasjonsstrålebehandling og immunterapi, og kjørte en funksjonstest for å se hva disse pasientenes T-celler gjorde i kroppen.

I cellekulturer bekreftet de at T-celler som ekspanderte hos pasienter som fikk stråling og immunterapi, faktisk gjenkjente spesifikke neoantigener assosiert med mutasjoner i pasientenes svulster.

Til slutt, ved å spore pasientutfall i den kliniske studien, bemerket teamet at pasienter med immunologisk kalde svulster som ble «varmet opp» av strålebehandling hadde bedre behandlingsresultater enn de som ikke fikk strålebehandling.

«Dette var utrolig spennende og avrundet virkelig hele prosessen», sier Anagnostou. «Ikke bare dokumenterte vi den abscopale effekten, men vi koblet også immunresponsen til kliniske utfall i svulster som vanligvis ikke forventes å respondere på immunterapi.»

Ved å bruke prøver fra de samme pasientgruppene jobber teamet nå med å kartlegge kroppens respons på immunterapi ved å oppdage sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) i blodet. Arbeidet ble presentert 28. april på det årlige møtet til American Association for Cancer Research i Chicago.