Hvordan nikotinamid og grønn te "utløser" selvrensing ved Alzheimers sykdom

Forskere fra GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer og kolleger) fant at guanosintrifosfat (GTP)-mangel i aldrende nevroner forstyrrer fjerningen av giftige β-amyloidplakk, og en kombinasjon av nikotinamid og polyfenolen EGCG fra grønn te gjenoppretter GTP-lagre, «tilbakestiller» endocytose og autofagi, og beskytter celler mot død. Studien er publisert i tidsskriftet GeroScience.

Hvorfor er dette viktig?

Ved Alzheimers sykdom (AD) akkumuleres aggregater av β-amyloid (Aβ) i hjernen, noe som forstyrrer synapser og fører til nevrondød. Frem til nå har de fleste terapeutiske tiltakene hatt som mål å direkte ødelegge Aβ eller beskytte nevroner mot tilhørende toksiske effekter. Nytt arbeid åpner for en alternativ vei: å justere energibalansen til nevroner for å gjenopprette deres evne til å rense seg selv.

GTP-mangel hemmer clearance

• GTPs rolle: I tillegg til ATP er GTP nødvendig for funksjonen til GTP-aktive GTPaser (f.eks. Rab7, Arl8b) som regulerer intracellulær transport og fago-/endocytose.
• Aldersrelaterte endringer: Med aldring og i den transgene musemodellen 3×Tg-AD, avtar frie GTP-lagre i hippocampale nevroner, noe som forstyrrer Rab7- og Arl8b-funksjonen og blokkerer autofagisk fluks.

Laboratorieforskning

1. GEVAL-sensor: Ved hjelp av den genetisk programmerte GEVAL-sensoren målte forskerne GTP/GDP-nivåer i levende nevroner i sanntid. I gamle celler var GTP/GDP-forholdet 40–50 % lavere enn i unge celler.

2. Modulering av fago- og endocytose:

   • Rapamycin (en autofagistimulator) reduserte uventet GTP ytterligere, noe som forverret energikrisen og akselererte celledød.

   • Bafilomycin (en lysosomal fusjonshemmer) økte GTP, men blokkerte clearance, noe som også skadet nevroner.

3. Tilbake til ungdommen ved hjelp av molekyler:

• Inkubasjon av aldrede nevroner i 16 timer med 2 mM nikotinamid (NAD⁺-forløper) og 2 µM EGCG fra grønn te gjenopprettet GTP-nivåene til de i unge celler.
• Dette resulterte i aktivering av Rab7-mediert endocytose og Arl8b-avhengig autofagi, noe som resulterte i:
  • Signifikant fjerning av intracellulære Aβ-aggregater,
  • Forbedret neuronal overlevelse med 30–40 %,
  • Reduksjon av oksidative stressmarkører (proteinitrering).

Forfatteres sitater

«Vi har vist at aldersrelatert GTP-mangel i nevroner ikke er en irreversibel del av aldring, men et behandlingsbart mål. Gjenopprettingen av den 'starter' bokstavelig talt fagocytose og endocytose på nytt, slik at cellene kan kvitte seg med giftstoffer på egenhånd», kommenterer studieleder Dr. Ricardo Santana.

«EGCG og nikotinamid brukes allerede i klinikken, og det er nå klart hvordan kombinasjonen deres direkte kan påvirke neuronal proteostase og potensielt bremse eller til og med reversere utviklingen av Alzheimers sykdom», legger medforfatter professor James McWhirt til.

Forfatterne fremhever spesielt tre hovedpunkter:

1. GTP-mangel som et reversibelt mål
   «Tidlige stadier av Alzheimers sykdom ser ut til å være preget av et funksjonelt underskudd i GTP-energi snarere enn fullstendig nevrondød», bemerker Dr. Ricardo Santana. «Ved å gjenopprette GTP, «tilbakestiller» vi i hovedsak de cellulære selvrensende mekanismene og gir nevroner en sjanse til å overleve.»

2. Synergien mellom nikotinamid og EGCG
   «Nikotinamid er involvert i NAD⁺-regenerering og støtter indirekte GTP-biosyntese, mens EGCG aktiverer antioksidantveier via Nrf2», forklarer professor James McWhirt. «Kombinasjonen deres hadde en overraskende kraftig effekt på å gjenopprette autofagi og endocytose.»

3. Hurtigvei til klinikken
   «Begge komponentene er allerede i klinisk bruk og har en gunstig sikkerhetsprofil», legger Dr. Grant Brewer til. «Dette åpner for en reell mulighet for testing hos pasienter med tidlige symptomer for å bekrefte våre foreløpige funn og raskt gå over til behandling.»

Utsikter for klinisk anvendelse

• Tilgjengelige ingredienser: Nikotinamid og EGCG er oppført som trygge tilsetningsstoffer i mat, noe som letter overgangen til kliniske studier.
• Studieprogram: Forskere planlegger pilotstudier på pasienter i tidlige stadier av Alzheimers sykdom for å evaluere dosering, behandlingsvarighet og toleranse.
• Nye terapeutiske mål: Gjenoppretting av neuronal GTP-energi kan utfylle eksisterende tilnærminger rettet mot Aβ- og tau-patologi, og skape omfattende behandlingsstrategier.

Konklusjon: Denne studien identifiserer GTP-energimangel som en viktig reversibel årsak til akkumulering av giftig protein og foreslår en molekylær «nøkkel» – en kombinasjon av nikotinamid og EGCG – for å gjenopprette neuronal selvrensing og beskytte mot nevrodegenerasjon.