Velkjent legemiddel dreper kreftstamceller

En gruppe kanadiske forskere har utviklet en ny metode for å finne legemidler som er rettet mot kreftstamceller. Det første vellykkede resultatet av denne metoden er et velkjent legemiddel for behandling av schizofreni. Det viser seg at det også kan være kreftdrepende. I laboratorieforsøk ødelegger legemidlet leukemi-forløperceller uten å skade normale blodstamceller. Dette betyr at leger kan ha en metode for behandling av leukemi som eliminerer tilbakefall av sykdommen.

Selv om kirurgi, cellegift og stråling kan fjerne kreftceller fra kroppen, kommer kreften ofte tilbake måneder eller til og med år senere. I dag tror forskere at synderne bak tilbakefall er såkalte kreftstamceller – som er resistente mot cellegift og stråling og derfor forblir i kroppen. Teorien om at stamceller er kilden til mange typer kreft er allerede 15 år gammel: i 1997 identifiserte kanadiske forskere først kreftstamceller i noen typer leukemi. Siden den gang har de blitt funnet i bryst-, hjerne-, lunge-, mage-tarm-, prostata- og eggstokkreft.

Mange forskere mener at den optimale behandlingen for disse krefttypene ville være å kombinere tradisjonelle kreftmedisiner med medisiner som retter seg mot kreftstamceller. Men fordi disse cellene er så sjeldne i kroppen og vanskelige å dyrke i laboratoriet, er det funnet svært få slike medisiner, og ingen brukes i klinisk praksis.

For flere år siden oppdaget gruppen til dr. Mick Bhatia, PhD, ved McMaster University flere linjer med pluripotente stamceller (celler avledet fra embryoer eller omprogrammerte voksne celler som kan transformeres til enhver type spesialisert vev) som hadde noen egenskaper ved kreftstamceller. Cellene i disse linjene delte seg uten å differensiere til mer spesialiserte celler.

Målet med Dr. Bhatia og kollegenes nyeste arbeid, som nylig ble publisert i tidsskriftet Cell, var å se om kjemikalier kunne brukes til å få disse cellene til å differensiere, eller modnes, til normale celler, slutte å dele seg unormalt og dø en naturlig død. Dette, mener forskerne, ville være en mindre giftig måte å bli kvitt kreftstamceller på enn å drepe dem rett og slett.

Etter å ha undersøkt hundrevis av forbindelser, inkludert allerede godkjente legemidler, identifiserte forskerne flere som passet kravene deres: Disse kjemikaliene fikk pluripotente stamceller til å differensiere uten å skade de normale stamcellene som kroppen trenger.

En av de kraftigste forbindelsene var tioridazin, et antipsykotisk legemiddel som brukes til å behandle schizofreni. Tioridazin blokkerte også veksten av stamceller fra akutt myeloid leukemi (AML) fra pasienter. Det reduserte også antallet AML-stamceller hos mus med leukemi som utviklet seg som et resultat av injeksjon av slike celler. I alle tilfeller forble normale blodstamceller friske. Kombinert med tioridazin viste standardlegemidlet som brukes til å behandle AML 55 ganger større aktivitet mot AML-stamceller in vitro enn når legemidlet ble brukt alene.

Forskere planlegger å gjennomføre kliniske studier av denne kombinasjonen på 15 pasienter med AML som er resistente mot monoterapi med et standardlegemiddel.

«Gitt at dette legemidlet er godkjent og viser en så synergistisk effekt, ønsker vi å gå rett inn i pasientstudier», sa Dr. Bhatia, vitenskapelig direktør ved McMasters stamcelle- og kreftforskningsinstitutt.

En søkemotor utviklet ved McMaster University som skiller mellom neoplastiske og normale humane pluripotente stamceller (hPSC-er) har identifisert små molekyler fra en database med kjente forbindelser som hemmer selvfornyelseskapasiteten til kreftstamceller (CSC-er) og induserer deres differensiering. Resultatene som allerede er oppnådd demonstrerer verdien av neoplastiske hPSC-er for å identifisere legemidler som er rettet mot kreftstamceller og lar oss vurdere å utnytte kreftstamcelledifferensiering som en terapeutisk strategi.

Studien gjorde en svært interessant oppdagelse. Tioridazin, som virker ved å blokkere reseptorer for nevrotransmitteren dopamin, ser ut til å blokkere disse reseptorene også på leukemistamceller. Ifølge Dr. Bhatia hadde ingen lagt merke til at kreftstamceller hadde dopaminreseptorer, som vanligvis er forbundet med overføring av nervesignaler og hovedsakelig finnes i hjernen. Men teamet hans fant dem på stamceller ikke bare fra AML, men også fra brystkreft. Forskeren mener at en test som evaluerer mengden dopaminreseptorer i blod- eller vevsprøver kan bli en tidlig diagnostisk og prognostisk markør for disse krefttypene.

Dr. Bhatias kolleger har behandlet funnene hans med en viss grad av berettiget vitenskapelig skepsis. For eksempel vil onkolog Thomas Hudson ved Ontario Institute for Cancer Research gjerne vite mer om mekanismen som dopaminreseptorer bruker for å omdanne en celle til en kreftstamcelle. Og biolog Piyush Gupta, som studerer kreft ved Whitehead Institute for Biomedical Research i USA og bruker et annet cellesystem for å søke etter legemidler som er rettet mot kreftstamceller, mener at pluripotente stamceller ikke kan betraktes som en etterligning av kreft. Likevel må han innrømme at resultatene som er oppnådd i leukemimodellen er mer enn overbevisende.

Det neste steget for Dr. Bhatias team vil være å evaluere tioridazins effektivitet i andre typer kreft. De vil også se nærmere på egenskapene til flere legemidler som er identifisert sammen med tioridazin. I fremtiden vil tusenvis av forbindelser bli analysert i samarbeid med andre akademiske grupper og industrien. Målet til alle partnerne hans, sier Dr. Bhatia, er å finne unike legemidler og endre strategien for kreftbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]