Nytt protein oppdaget som et mål for diabetesbehandling

På et grunnleggende nivå er diabetes en sykdom forårsaket av stress. Mikroskopisk stress, som forårsaker betennelse og blokkerer bukspyttkjertelen fra å produsere insulin, og systemisk stress, på grunn av tap av hormonet som regulerer blodsukkeret. Forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) har oppdaget et molekyl som spiller en nøkkelrolle i å forsterke stress i de tidligste stadiene av diabetes: TXNIP (tioredoksin-interagerende protein). Dette molekylet stimulerer betennelse, noe som fører til døden av insulinproduserende celler i bukspyttkjertelen.

Resultatene av studien ble publisert i tidsskriftet Cell Metabolism, parallelt med arbeidet til forskere fra Washington University i St. Louis.

Studien kan sees på som en plan for å utvikle nye legemidler som virker ved å blokkere effektene av TXNIP og dermed forhindre eller stoppe betennelsen den fremmer. Forskere som jobber innen feltet mener at denne strategien kan være til fordel for pasienter tidlig i sykdommen, når diabetes akkurat har begynt å utvikle seg eller er i ferd med å utvikle seg (en periode kjent som «bryllupsreiseperioden»).

Tallrike kliniske studier har vist at kostholdsendringer og andre tilnærminger kan forsinke diabetesutbruddet hos noen mennesker og til og med forhindre det hos andre. Hovedmålet med denne studien er å finne en måte å forlenge bryllupsreiseperioden på ubestemt tid, sier studieleder Feroz Papa, MD, PhD, førsteamanuensis i medisin ved UCSF og forsker ved UCSF Diabetes Center og California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes forårsakes av en funksjonsfeil i spesialiserte celler i bukspyttkjertelen kalt betaceller, som produserer hormonet insulin, som regulerer blodsukkernivået. En enkelt betacelle kan syntetisere en million insulinmolekyler per minutt. Dette betyr at omtrent en milliard betaceller i en sunn bukspyttkjertel produserer flere insulinmolekyler per år enn det finnes sandkorn på noen strand eller i noen ørken i verden. Hvis betacellene dør, klarer ikke bukspyttkjertelen å produsere nok insulin, og kroppen kan ikke opprettholde riktig blodsukkernivå. Dette er akkurat det som skjer ved diabetes.

Forskning utført de siste årene har ført til at Dr. Papa og kollegene hans konkluderer med at stress i endoplasmatisk retikulum (ER) ligger til grunn for ødeleggelse av betaceller og diabetes.

Det endoplasmatiske retikulum finnes i hver celle, og dets membrandekkede strukturer er lett synlige under et mikroskop. I alle celler spiller ER en viktig rolle, og hjelper til med å bearbeide og folde proteinene de syntetiserer. Men for betaceller er denne strukturen av spesiell betydning på grunn av deres spesialiserte funksjon: å skille ut insulin.

Akkumulering av utfoldede proteiner i endoplasmatisk retikulum (ER) til uopprettelig høye nivåer forårsaker hyperaktivering av intracellulære signalveier kalt utfoldet proteinrespons (UPR), hvis formål er å slå på det apoptotiske programmet. Forskere har funnet ut at proteinet TXNIP er en viktig node i denne "terminale utfoldede proteinresponsen". Proteinet TXNIP induseres raskt av IRE1α, en bifunksjonell kinase/endoplasmatisk retikulum-endoribonuklease (RNase). Hyperaktiv IRE1α øker stabiliteten til TXNIP-messenger-RNA ved å redusere nivåene av det TXNIP-destabiliserende mikroRNA miR-17. Forhøyede TXNIP-proteinnivåer aktiverer igjen NLRP3-inflammasomet, noe som forårsaker procaspase-1-spaltning og interleukin 1β (IL-1β)-sekresjon. Hos Akita-mus reduserer txnip-gendelesjon pankreatisk β-celledød under ER-stress og undertrykker proinsulin-misfoldingsindusert diabetes. Til slutt undertrykker småmolekylære RNase-hemmere IRE1α TXNIP-syntesen og blokkerer IL-1β-sekresjon. Dermed brukes IRE1α-TXNIP-signalveien i den terminale responsen på utfoldede proteiner for å stimulere aseptisk betennelse og programmert celledød, og kan være et mål for utvikling av effektive legemidler for behandling av cellulære degenerative sykdommer.

Hvis du tenker på betacellen som en miniatyrfabrikk, kan akuttmottaket tenkes på som et fraktlager – et sted hvor sluttproduktet pakkes vakkert, merkes og sendes til bestemmelsesstedet.

Det endoplasmatiske retikulum i friske celler er som et velorganisert lager: varer blir behandlet, pakket og sendt raskt. Men akuttmottaket under stress ligner en ruin med uemballerte varer som ligger rundt omkring. Jo lenger dette pågår, desto mer forfaller alt, og kroppen løser problemet radikalt: den brenner praktisk talt ned fabrikken og stenger lageret.

Vitenskapelig sett initierer cellen det som kalles «utfoldet proteinrespons» i akuttmottaket. Denne prosessen aktiverer betennelse mediert av proteinet interleukin-1 (IL-1), og setter til slutt i gang et program med apoptose – programmert celledød.

På en kroppsomfattende skala er ikke dette tapet så ille: Med omtrent en milliard betaceller i bukspyttkjertelen har folk flest råd til luksusen av å miste et lite antall. Problemet er at for mange forbrenner for mye lagringsplass.

«Bukspyttkjertelen har ikke så mye reserve – hvis disse cellene begynner å dø, må de gjenværende jobbe «for to»,» forklarer Dr. Papa. På et tidspunkt blir balansen forstyrret, og diabetes utvikles.

Flere farmasøytiske selskaper erkjenner viktigheten av betennelse i utviklingen av diabetes, og gjennomfører allerede kliniske studier av nye legemidler som retter seg mot proteinet interleukin-1.

I arbeidet sitt fremhever Dr. Papa og kollegene hans rollen til en hittil undervurdert nøkkelspiller i denne prosessen, proteinet TXNIP, som et nytt legemiddelmål: TXNIP er involvert i initieringen av destruktivt ER-stress, responsen på utfoldede proteiner, betennelse og celledød.

Forskerne fant ut at i begynnelsen av denne prosessen induserer IRE1-proteinet TXNIP, som direkte fører til syntesen av IL-1 og betennelse. Å fjerne TXNIP fra ligningen beskytter cellene mot død. Når TXNIP-mangelfulle mus krysses med dyr som er utsatt for å utvikle diabetes, er avkommet fullstendig beskyttet mot sykdommen, siden deres insulinproduserende betaceller får muligheten til å overleve.

Dr. Papa mener at hemming av TXNIP hos mennesker kan beskytte betacellene deres, og muligens forsinke utbruddet av diabetes – en idé som nå må utvikles videre og etter hvert testes i kliniske studier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]