Et nytt protein oppdages, som blir målet for behandling av diabetes

På et grunnleggende nivå er diabetes en sykdom forårsaket av stress. Mikroskopisk stress, forårsaker betennelse og blokkering av produksjon av insulinpankreas, og systemisk stress på grunn av tap av et hormon som regulerer blodsukker. Forskere ved University of California San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) oppdaget molekyl som spiller en nøkkelrolle i økningen av stress i de tidlige stadier av diabetes - protein TXNIP (thioredoxin-samspill protein). Dette molekylet stimulerer utviklingen av en inflammatorisk prosess som fører til død av bukspyttkjertelceller som produserer insulin.

Resultatene av studien er publisert i tidsskriftet Cell Metabolism i parallell med arbeidet til forskere ved University of Washington i St. Louis (Washington University i St. Louis).

Denne studien kan kalles en veikart for utvikling av nye stoffer, virkemåten som vil være blokkering av TXNIP-effekter og forebygging eller suspensjon av utviklingen av den proteinforbedrede inflammatoriske prosessen. Forskere som arbeider på dette området mener at denne strategien kan være til nytte for pasientene på det tidligste stadium av sykdommen, når diabetes bare begynner å utvikle seg eller skal utvikle seg i nær fremtid (denne perioden kalles en "bryllupsreise").

Tallrike kliniske studier har vist at endringer i kostholdet og andre tilnærminger kan forsinke utbruddet av diabetes hos noen mennesker, og med forhindre utviklingen i andre. Hovedformålet med denne studien - for å finne en måte å forlenge "bryllupsreise" på ubestemt tid, forklarer dets direktør Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, førsteamanuensis i medisin ved UCSF og forsker ved UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) og California Institute for kvantitativ biovitenskap (California Institute for Quantitative Biosciences).

Grunnlaget for diabetes er en forstyrrelse av funksjonen til spesialiserte celler i bukspyttkjertelen - betaceller, hormonproducerende insulin, regulering av blodsukker. En beta-celle kan syntetisere en million insulinmolekyler per minutt. Dette betyr at omtrent en milliard beta celler fra en sunn bukspyttkjertel skaper flere insulinmolekyler per år enn sandkorn på en hvilken som helst strand og i hvilken som helst ørken i verden. Hvis beta-cellene dør, kan bukspyttkjertelen ikke produsere nok insulin, og kroppen kan ikke opprettholde riktig blodsukkernivå. Dette er akkurat hva som skjer med diabetes.

Studier utført de siste årene har gitt Dr. Pope og hans kolleger til å konkludere at stresset i endoplasmatisk retikulum (ER) er grunnen til ødeleggelsen av beta-celler og diabetes.

Det endoplasmatiske retikulum er tilstede i en hvilken som helst celle, og dens membranbelagte strukturer er tydelig synlige under et mikroskop. I alle celler spiller ER en viktig rolle, som bidrar til å behandle og koagulere proteiner syntetisert av dem. Men for beta-cellene er denne strukturen av særlig betydning på grunn av deres spesialiserte funksjon - utskillelsen av insulin.

Akkumuleringen i det endoplasmatiske retikulum (ER) til uopprettelig høye nivåer av ufoldete proteiner forårsake hyperactivation av intracellulære signalveier, kalt respons til utfoldete proteiner (ufoldede protein respons, UPR), hvis formål er å muliggjøre program av apoptose. Forskere har funnet at et protein TXNIP er en viktig node i "terminal respons til ikke-brettede proteiner". Protein TXNIP hurtig indusert IRE1α bi- kinase / endoribonuclease (RNase) endoplasmatisk retikulum. Hyperaktiv IRE1α protein øker stabiliteten av mRNA TXNIP ved å redusere nivået destabiliserende TXNIP mikroRNA MIR-17. I sin tur, aktiverer den økte proteinnivået TXNIP inflamasomu NLRP3, forårsaker spaltning av procaspase-1 og sekresjon av interleukin 1β (IL-1β) mus Akita fjerning txnip gen reduserer død av pankreas-p-celler under stress ER og undertrykker diabetes på grunn av feil fasing proinsulin . Til slutt, lavmolekylære inhibitorer av RNase IRE1α hemme syntese TXNIP, blokkerer sekresjon av IL-1β. Således, til banen IRE1α-TXNIP terminal som brukes i respons til utfoldete proteiner stimulere aseptisk betennelse og programmert celledød, og kan være et mål for utvikling av effektive medikamenter for behandling av celle-degenerative sykdommer.

Hvis du aksepterer en beta-celle til en miniatyrfabrikk, kan ER bli kalt et fraktlager - stedet der sluttproduktet er vakkert pakket, levert med adresselabel og sendt til destinasjonen.

Endoplasmatisk retikulum av friske celler ligner et godt organisert varehus: varer behandles raskt, pakket og sendt. Og ER i en tilstand av stress ligner ruiner med løs utpakket last overalt. Jo lengre dette fortsetter, desto mer faller alt i forfall, og kroppen løser dette problemet radikalt: det brenner fabrikken til bakken nesten og lukker lageret.

I vitenskapelige termer initierer cellen det som er kjent som en "reaksjon på utfoldede proteiner" i ER. Denne prosessen aktiverer betennelse, formidlet av interleukin-1-protein (IL-1), og inkluderer til slutt en apoptose program-programmert celledød.

På en helhetsskala er et slikt tap ikke så forferdelig: å ha omtrent en milliard beta celler i bukspyttkjertelen, de fleste har råd til luksusen av å miste en liten mengde av dem. Problemet er at et stort antall mennesker brenner for mange "varehus".

"Bukspyttkjertelen har ikke så stor reserve - hvis disse cellene begynner å dø, må de resterende jobbe" for to ", forklarer Dr. Papa. På et tidspunkt i frakturen er balansen brutt og diabetes utvikler seg.

Å anerkjenne viktigheten av den inflammatoriske prosessen i utviklingen av diabetes, utfører flere farmasøytiske selskaper allerede kliniske studier av nye legemidler, hvor målet er proteininterleukin-1.

I sitt arbeid Dr. Paven og hans kolleger understreke den rollen hittil undervurdert sentral aktør i denne prosessen - TXNIP protein - som et nytt mål narkotika: TXNIP er involvert i initiering av destruktiv stresset ER svar på utfoldet proteiner, betennelse og celledød.

Forskerne fant at i begynnelsen av denne prosessen inducerer IRE1-proteinet TXNIP, som direkte fører til syntese av IL-1 og betennelse. Fjerner TXNIP fra ligningen beskytter celler fra døden. Faktisk, når mus uten TXNIP krysses med dyr som er tilbøyelige til å utvikle diabetes, er avkomene helt immuniserte mot denne sykdommen, siden deres insulinproducerende beta-celler er i stand til å overleve.

Ifølge Dr. Papa, kan inhiberingen av TXNIP hos mennesker beskytte beta-cellene, muligens ved å forsinke begynnelsen av diabetes - en ide som nå må utvikles og til slutt testes i kliniske studier.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]