X-kromosomaktivering kan gi håp for jenter med Rett syndrom

Forskere har utviklet en genterapi som kan behandle Rett syndrom ved å aktivere et stille gen.

Et forskerteam ledet av Sanchita Bhatnagar fra UC Davis Health har utviklet en lovende genterapi som kan behandle Rett syndrom. Terapien tar sikte på å reaktivere de friske, men stille genene som er ansvarlige for den sjeldne lidelsen, samt potensielt andre X-bundne sykdommer som fragilt X-syndrom.

Resultatene av studien ble publisert i tidsskriftet Nature Communications.

Hva er Rett syndrom?

Rett syndrom er en genetisk lidelse som hovedsakelig rammer jenter. Det er forårsaket av et defekt gen kalt MECP2, som ligger på X-kromosomet. Dette genet inneholder instruksjoner for å produsere MeCP2-proteinet.

Jenter med Rett syndrom har enten for lite av dette proteinet, eller det fungerer ikke som det skal. Proteinmangelen forårsaker en rekke symptomer, inkludert tap av tale, nedsatt håndbevegelse, pustevansker og anfall.

Stille gener

Kvinner har to X-kromosomer (XX). I hver celle blir ett av dem tilfeldig inaktivert, en prosess som kalles X-kromosominaktivering (XCI). Hos jenter med Rett syndrom kan det X-kromosomet som er inaktivert være det som inneholder en frisk kopi av MECP2.

«Studien vår hadde som mål å reaktivere det stille X-kromosomet som inneholder det sunne genet. Vi viste at reaktivering er mulig og kan reversere symptomene på sykdommen», forklarte Bhatnagar, seniorforfatter av artikkelen.

Sanchita Bhatnagar er assisterende professor ved Institutt for medisinsk mikrobiologi og immunologi ved UC Davis, direktør for Bhatnagar-laboratoriet og forsker ved UC Davis Cancer Center og MIND Institute.

Svampmolekyler versus mikroRNA

I den nye studien utførte teamet en genomomfattende screening for å identifisere små RNA-er (mikroRNA-er) involvert i X-kromosominaktivering og X-koblet gensilencing. De fant at miR-106a spiller en viktig rolle i X-kromosom- og MECP2-gensilencing.

Forskerne testet ideen om å blokkere miR-106a for å svekke effekten og «vekke opp» det stille, friske genet. For å gjøre dette brukte de en hunnmusemodell med Rett syndrom og en genterapivektor utviklet av professor Katherine Mayer fra Nationwide Children's Hospital. Denne vektoren leverte et spesielt DNA-molekyl som fungerte som en «svamp» og tiltrakk seg miR-106a. Dette reduserte tilgjengeligheten av miR-106a på X-kromosomet, og skapte et terapeutisk vindu for genaktivering og MeCP2-produksjon.

Imponerende resultater

Resultatene var imponerende: behandlede mus levde lenger, beveget seg bedre og viste høyere kognitive evner sammenlignet med ubehandlede mus. Det var også en betydelig forbedring i respirasjonsforstyrrelser hos behandlede mus.

«Den syke cellen inneholder selve kuren for tilstanden sin. Teknologien vår hjelper den ganske enkelt med å «huske» sin evne til å erstatte det defekte genet med et fungerende genet», forklarte Bhatnagar. «Selv en liten mengde genuttrykk (aktivering) gir en terapeutisk effekt.»

Det er viktig at musemodellen med Rett syndrom tolererte behandlingen godt.

«Vår genterapimetode for å dempe det inaktiverte X-kromosomet har vist dramatiske forbedringer i en rekke symptomer ved Rett syndrom», sa Bhatnagar. «Jenter med syndromet har begrensede motoriske og kommunikasjonsevner. De har søvnapné og anfall. Hvis vi kan hjelpe dem med å snakke når de er sultne eller å gå for å hente et glass vann, kan det forandre livene deres. Hva om vi kunne forhindre eller i det minste redusere anfallene og pustepausene?»

Rett syndrom er fortsatt uhelbredelig. For familier som er rammet av tilstanden, gir oppdagelsen imidlertid håp om at en kur kan bli en realitet i fremtiden. Tilnærmingen kan også være effektiv for andre sykdommer forårsaket av X-bundne gener.

Før de går videre til kliniske studier, må forskere gjennomføre ytterligere sikkerhetsstudier for å nøyaktig bestemme effektiviteten av behandlingen og doseringen.