Forskere blokkerer viralt RNA i håp om å kurere hepatitt B

Hepatitt B-viruset, som dreper mer enn en million mennesker hvert år, er et notorisk «snikende» virus som ofte blir værende i kroppen og dukker opp igjen selv etter behandling. Men takket være en ny klasse medikamenter kan lykken være i ferd med å ta slutt.

I en nylig publisert artikkel i tidsskriftet Science Translational Medicine rapporterer forskere at en klasse legemidler kalt RNA-interferens (RNAi)-terapier representerer et betydelig fremskritt i behandlingen av kroniske HBV-infeksjoner. Disse legemidlene utvider behandlingsstrategier ved å målrette virale antigener, undertrykke viruset og bidra til å gjenopprette kroppens immunrespons.

Disse legemidlene vil sannsynligvis bli gitt til pasienter i kombinasjon med andre medisiner, og forskerne håper at inkluderingen av dem i kombinasjonsbehandlingsregimer vil bringe oss nærmere en funksjonell kur.

Selv om det finnes effektive vaksiner og medisiner mot viruset, som forårsaker kronisk infeksjon hos omtrent 256 millioner mennesker over hele verden, finnes det fortsatt ingen kur. De fleste som blir smittet med HBV som voksne, blir kvitt infeksjonen umiddelbart. Men noen, spesielt de som blir smittet som spedbarn, forblir smittet. Kronisk infeksjon kan føre til leverskade, skrumplever og leverkreft. HBV overføres oftest gjennom blod, seksuell kontakt eller fra mor til barn.

Forskere anslår at 20–40 % av personer med kronisk HBV-infeksjon vil dø av den hvis de ikke behandles, vanligvis på grunn av leversvikt eller leverkreft. Hepatitt B er en progressiv sykdom som varer i flere tiår, og forårsaker halvparten av alle leverkrefttilfeller og reduserer livskvaliteten ved å forårsake fibrose og skrumplever.

«Funksjonell kurering betyr eliminering av viralt DNA og et viralt protein kalt overflateantigen, som akkumuleres i høye konsentrasjoner i blodet, i minst seks måneder etter at behandlingen er avsluttet», sa John Tavis, PhD, professor i molekylær mikrobiologi og immunologi ved Saint Louis University School of Medicine og en av forfatterne av artikkelen.

«Hvis du oppnår det, er det svært usannsynlig at viruset kommer tilbake. Det tilsvarer at viruset forsvinner naturlig. Og risikoen for fremtidige helseproblemer for den personen vil ikke være mye annerledes enn for noen som hadde en akutt infeksjon og ble frisk.»

Leger og forskere ville vært begeistret over å kunne tilby pasienter en funksjonell kur. Men selv da kaller de det ikke en kur, av to grunner.

«Nittifem prosent av personer som får HBV som voksne har mild hepatitt og blir deretter kvitt viruset», forklarte Tavis. «Men selv de har noen ganger replikerende virus i systemet. Og hvis de blir immunsupprimerte, kan det komme tilbake med hevn. Det er ett aspekt som gjør det vanskelig å tenke på det som en ekte kur. Et annet er at når du får HBV, blir en del av virus-DNA-et permanent innlemmet i DNA-et ditt. Selv om den delen ikke kan replikere seg, kan den fortsatt produsere virusantigener – og disse kan forårsake kreft.»

Likevel ville en funksjonell kur reddet millioner av liv og til slutt begrenset spredningen av viruset. Og forskere tror vi allerede kan være nær en strategi som vil gjøre nettopp det.

Tredelt angrep

Forfatterne av artikkelen argumenterer for at en funksjonell kur sannsynligvis kan oppnås med flere legemidler brukt i kombinasjonsbehandling. I tillegg til replikasjonshemmere, som hindrer viruset i å replikere, er de spesielt begeistret for legemidler som forstyrrer produksjonen av virale antigener. En tredje del av denne strategien er legemidler som stimulerer immunforsvaret til å rekruttere kroppens forsvar for å bekjempe viruset.

Ved å analysere virkningsmekanismene til viruset og eksisterende legemiddelklasser, sier de at det blir åpenbart at virale antigener, som er virale proteiner, ikke bare deltar i dannelsen og replikasjonen av viruset, men også undertrykker immunforsvaret.

«Når man undertrykker immunforsvaret, blir det vanskelig for kroppen å kontrollere infeksjonen», sa Tavis. «Det er som om kroppen bekjemper viruset med én hånd mens den andre holdes bak ryggen.»

«Vi er veldig begeistret for noen av disse RNAi-legemidlene fordi de ser ut til å virke på to måter – både ved å undertrykke virale antigener og ved å aktivere immunforsvaret. Det er ett bestemt legemiddel vi har studert – Bepirovirsen fra GlaxoSmithKline – som ikke bare undertrykker HBV i mange måneder, selv etter at du slutter å ta det, men det utløser også en mekanisme som får immunforsvaret til å gripe inn og bidra til å bekjempe infeksjonen.»

«Vi ønsker å slå av røykteppet som viruset lager – alle de ekstra virusproteinene som flyter rundt i blodet – ved å eliminere antigenene. Deretter ønsker vi å aktivere immunforsvaret samtidig som vi blokkerer virusreplikasjonen», la Tavis til. «Hvis vi gjør alle tre tingene samtidig, vil vi til slutt fjerne viruset fra kroppen.»

Etter å ha analysert data om legemidler i kliniske studier, mener forskere at funksjonell helbredelse ikke lenger er en myte.

«Så hvor nærme er vi? I kliniske studier er de beste kombinasjonene av legemidler, inkludert RNAi, kurative hos omtrent 30 % av pasientene etter ett til halvannet år med behandling», sa Tavis. «Det er mye bedre enn standardbehandling, som fungerer i omtrent 5 % av tilfellene. Vi gjør fremskritt. Selv om vi ikke er der ennå, er det veldig oppmuntrende gitt kompleksiteten vi står overfor.»